昆明動物所等發現一條新的調控SREBPSCD和脂代謝的環路

　　近日，中國科學院昆明動物研究所梁斌實驗室與施鵬實驗室、廣東醫科大學開展合作研究，揭示了一條新的調控SREBP-SCD功能和脂代謝的環路。該研究成果發表在國際脂代謝期刊Journal of Lipid Research上。

　　脂類，如脂肪酸、甘油三酯、磷脂、膽固醇等，不僅是重要的信號分子和能量儲存分子，而且也是組成生物膜的主要成分。脂類與生物體的生長、發育、抗逆境等各種生命活動息息相關！脂類代謝紊亂與肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝、腫瘤等人類重大疾病密切相關。

　　固醇調節元件結合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBPs)是調控脂肪酸合成、膽固醇合成的重要轉錄因子。在哺乳動物中，SREBPs進化為兩個基因，SREBF-1和SREBF-2。SREBF-1轉錄為SREBP-1a和SREBP-1c，SREBP-1c主要調控脂肪酸合成，最近的研究表明SREBP-1c響應胞內磷脂酰膽堿水平（phosphatidylcholine，PC)調控PC的合成（Walker et, Cell 2011）；而SREBP-2響應胞內膽固醇含量負向調控膽固醇合成(Brown and Goldstein, Cell 1997)。SREBP-2的靶基因HMGCR（HMG-CoA reductase）是目前市場上他汀類藥物的靶點。

　　除了PC和膽固醇外，SREBP是否也受其它因子調控呢？為了解答這個問題，昆明動物所梁斌實驗室聯合施鵬實驗室（博士郝軍軍），以及廣東醫科大學教授李明意和廖輝來，利用模式生物秀麗線蟲，全基因組篩選尋找調控srebp（sbp-1）突變體的抑制子（Suppressors）。研究人員驚奇地發現，秀麗線蟲SREBP同源蛋白SBP-1負調控鋅的水平，同時也受鋅調控。在正常情況下，鋅促進SBP-1從胞質轉入細胞核，轉錄激活其下游靶基因——硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA Desaturase, SCD）的表達；同時，SREBP負調控胞內鋅的水平，防止過高的鋅會替代SCD的活性離子鐵，抑制SCD活性。當胞內鋅水平下降時，SREBP從胞質轉移到細胞核內受阻，SCD的轉錄水平下降；然而，低鋅水平反過來會提高胞內鐵水平，過多的鐵離子進入SCD，進而激活SCD活性，上調脂肪的合成和積累。

　　該研究揭示了一條新的調控SREBP-SCD功能和脂代謝的環路，即SREBP響應胞內鋅水平，并負調控鋅代謝；鋅和鐵互相拮抗，調控SREBP靶基因SCD的功能和脂肪合成。該項目研究對了解脂代謝、鋅和鐵代謝相關疾病的發病機理和治療提供了全新的視野。

　　梁斌實驗室的博士張靜靜是論文的第一作者。該項研究工作得到了中科院先導B類、國家自然科學基金、中國博士后基金、云南省高端人才等項目資助。