暫停一年后，基因編輯監管破冰！首款堿基編輯產品在美獲批臨床

　　10月23日，基因編輯公司Verve Therapeutics宣布，用于治療高膽固醇基因形式的堿基編輯療法Verve-101的臨床擱置已被解除。這是在患者體內進行單堿基編輯的療法首次在美國獲批進行臨床試驗。

　　VERVE-101是一款為治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）而開發的單堿基編輯療法。該療法旨在通過LNP遞送的堿基編輯器永久關閉肝臟中 PCSK9 基因的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以實現對雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）等心血管疾病的預防和治療，并有望實現一次治療，長期有效。

　　VERVE-101的一個重要特征是使用脂質納米顆粒（LNP）作為遞送單堿基編輯療法的載體。與基因療法中常用的病毒載體不同，LNP遞送的單堿基編輯療法只在人體中短暫存在，進一步降低了單堿基編輯的脫靶風險。在非人靈長類動物實驗中，Verve公司的單堿基編輯療法能夠通過一次治療，將LDL-C水平降低61%，并且可以維持LDL-C水平降低超過1年的時間。

　　早在2022年7月，Verve 完成了堿基編輯療法 VERVE-101 的首例患者給藥，用于治療HeFH，這也是世界首個體內堿基編輯的臨床試驗，但是FDA對于基因編輯一直持謹慎態度。

　　去年11月，FDA暫停了 VERVE-101 的IND申請，時隔將近1年后，Verve終于能夠在美國開展相關臨床試驗。Verve首席科學官 Andrew Bellinger 在聲明中表示：“這一許可，首次使得體內堿基編輯候選產品能夠在美國進行臨床開發。”

　　HeFH在全球范圍內大約每200至500人中就有1人受累。患者通常攜帶LDL受體（LDLR）基因突變，導致LDLR表達下降，引起血液中LDL-C水平升高。隨著時間的推移，高LDL-C在心臟動脈中蓄積，導致血流減少或阻塞，最終導致心臟病發作或卒中。此前研究已證明PCSK9基因失活可上調LDL受體表達，從而導致LDL-C水平降低，降低冠心病風險。

　　這次FDA通過VERVE-101的IND申請主要是基于Verve所遞交的heart-1臨床試驗劑量遞增部分的中期臨床數據，以及針對FDA關于臨床前疑問的回應。

　　Verve的首席執行官Sekar Kathiresan表示：“人體數據以及我們對臨床前問題的解決幫助我們順利獲批。一些問題可以通過人體數據解決，但一些理論上的擔憂則需要在臨床前模型中解決，我們兩者（臨床前試驗和臨床試驗）都做了。”

　　在海外臨床數據方面，數據顯示，在劑量遞增組的前三名患者中，沒有出現與治療有關的不良事件，到目前為止，所有不良事件均為1級。此次獲批后，Verve計劃開始將美國患者納入VERVE-101的Ib期試驗。此申請旨在評估VERVE-101敲除靶基因效率，及降低低密度脂蛋白膽固醇含量的效果。

　　接下來，Verve的重點將是獲得VERVE-101的首次人體數據，證明堿基編輯技術的可行性，隨后則將進行劑量擴展。同時，公司將致力于進行另一款產品 VERVE-102 治療 HeFH的第二次人體試驗，預計于 2024 年上半年啟動。