最新研究讓膜蛋白靶標有望成藥

　　近日，香港大學、重慶大學及上海第二軍醫大學等機構研究人員合作，共同就靶向活細胞表面膜蛋白提出新的藥物策略。該研究提供了一種針對膜蛋白發現配體分子和抑制劑的有效方法，解決了傳統研究中以膜蛋白為靶標進行藥物研發的難題。相關論文刊登于《自然—化學》。

DNA介導的親和性標記幫助實現了活細胞表面膜蛋白靶標的特異性標記。

細胞膜就像一個巨大的、復雜的、不可預知的海洋。膜蛋白是海洋中的巖石和島嶼。用DNA標簽標記膜蛋白靶標，就像在靶標蛋白上有一座燈塔，引導特異性篩選DNA編碼的化學文庫，以發現藥物。圖片來源：香港大學

　　存在于細胞表面的膜蛋白，具有多種對細胞和生物組織至關重要的生物功能，因此，許多疾病均與膜蛋白功能異常有關。但針對膜蛋白的藥物開發仍然面臨巨大的挑戰，這主要源于細胞膜的特殊結構和性質。此外，膜蛋白難以通過人工表達純化的方式來研究，這是因為在離開細胞的環境后，膜蛋白會失去重要的生物特質，并可能會因此失去生物活性。實際上，在制藥行業中，膜蛋白一直被認為是一種“不可成藥”的藥物靶標。

　　研究人員利用先前開發的一種“DNA介導的親和性標記 （DPAL）”方法，克服了靶標蛋白特異性的問題，并利用了基于DNA的探針體系，實現了活細胞表面膜蛋白靶標的特異性標記，采用DNA作為信標，在目標膜蛋白上安裝一個“跟蹤器”實現篩選靶標特異性。

　　針對藥物篩選中往往需要較高的靶標濃度來促進平衡移動，以捕獲高結合力的配體分子，而通常膜蛋白在細胞表面的豐度遠遠低于所需。為了解決這個問題，該團隊采用了一種新的策略，使得靶蛋白的DNA標簽與分子庫中DNA序列互補，提高了膜蛋白靶標的有效濃度；也就是說，“跟蹤器”不僅可以幫助找到靶標，還可以吸引分子庫中的化合物聚集在目標周圍，完成藥物篩選。

　　在論文中，團隊詳述了他們的研究方法，并且用一個含有3042萬化合物的DEL，對抗癌藥物的三個重要靶蛋白：葉酸受體 （FR）、碳酸酐酶12（CA-12）及表皮生長因子受體（EGFR）進行了篩選研究。該方法有望更廣泛地應用于多種膜蛋白靶標，例如可以對一些經典藥物靶蛋白進行研究，如GPCR和離子通道，在活細胞環境中利用DEL來發現新穎的藥物先導化合物。