有機催化對映選擇性構建鄰位雙軸苯乙烯和多軸體系

　　近日，重慶大學閆海龍課題組利用有機催化對映選擇性地構建出了鄰位雙軸苯乙烯和多軸體系，該成果發表在近期J. Am. Chem. Soc.（DOI:10.1021/jacs.8b09893）上。

　　具有鄰位手性元素的化合物是各種手性配體、催化劑和光學拆分劑的重要骨架。因此，其合成方法引起了化學家的廣泛關注，并且在鄰位立體中心的構建方面取得了很大進展（Scheme 1a）。目前，構建軸手性骨架的方法主要集中在單軸（Scheme 1b），而合成具有多軸化合物的立體選擇性方法鮮有報道，并且至今仍未實現連續軸手性苯乙烯的構建：1）鄰位軸手性苯乙烯的構建依賴于四取代烯烴骨架和控制相應E/Z選擇性的方法；2）控制非對映選擇性和對映選擇性。其中，四取代烯烴的E/Z選擇性是關鍵，龐大的空間位阻和立體化學控制問題使其合成充滿挑戰。近日，重慶大學閆海龍課題組利用有機催化對映選擇性地構建出了鄰位雙軸苯乙烯和多軸體系。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　乙烯叉鄰醌甲基物（VQM）含有多個反應位點，對各種對映選擇性轉化顯示出了多樣反應性。目前，關于VQM中間體的研究集中在三取代VQM，作者嘗試選擇合適的親電試劑通過質子遷移重排過程合成新型四取代VQM。首先，作者選擇NIS作為親電試劑，在催化劑A，L-脯氨酸和H3BO3存在下測試了PhSO2Na、NIS和1a的反應，并且得到了預期產物，但產率和對映選擇性較差。通過簡化反應條件并未改善對映選擇性和產率，而用PhSO2H代替PhSO2Na提高了產率。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　接下來，作者對有機催化劑進行了篩選（Table 1）。研究發現，催化劑A、B和C均具有較差的對映選擇性；催化劑D和E得到的結果表明，奎寧衍生物squaramide催化劑具有很高的對映體選擇性（92％ee）和產率（94％）；硫脲催化劑F使得對映選擇性（9％ee）和產率大大降低；(DHQD)2PHAL幾乎沒有催化作用。因此，作者確定squaramide為最佳催化劑。此外，通過篩選溶劑發現，DCM是最佳溶劑，具有極好的產率（93%）、非對映選擇性（dr >20:1）、E/Z選擇性（E/Z>20）和對映選擇性（95% ee）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　在確定最佳反應條件后，作者測試了選擇性加成反應的適用范圍（Table 2）。首先，考察了萘環鄰位的取代基，發現對位被甲基和苯基取代的苯基具有優異的對映選擇性和產率。其次，考察了萘環（A）上的各種醚取代基，發現所有底物具有相似的產率和選擇性。萘環（A和B）上的取代基對反應均具有良好的耐受性，并且具有優異的立體選擇性和產率。此外，萘環（A）上具有烷基取代基或引入三個取代基后，也表現出優異的對映選擇性。在萘酚環引入溴或甲氧基后，產物具有優異的對映選擇性和產率。另外，作者還考察了不同取代的PhSO2H化合物，發現除甲基取代基外，對位氯-和溴-取代物也可進行該反應，并具有優異的對映選擇性和收率。當用苯并呋喃代替萘環后，產物的非對映選擇性降低；當用鄰位取代的苯基取代萘環后，產率略低但具有良好的非對映選擇性和優異的對映選擇性。在不同位置被氮原子取代的底物，產率適中且具有優異的對映選擇性。通過單晶X-射線衍射分析，確定2a的絕對構型為（1aS,2aR），其他通過類似物確證。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　隨后，作者進一步將該方法進行了擴展（Table 3），并將含鄰位雙軸苯乙烯和二芳基軸的化合物作為合成目標。首先，在1a中引入兩個大位阻取代基（R1和R2）構建旋轉受阻聯芳基軸。通過該策略，將外消旋(±)-4的一種對映體轉化為含有三重立體軸的四取代產物5，并通過單晶X-射線衍射確定其絕對構型為（1aS,2aR,3aS）。在最佳反應條件下，該轉化具有廣泛的底物耐受性，在R1、R2和R3上含有不同電性的取代基時，均表現出良好的耐受性和優異的對映選擇性（94%-96% ee）。接下來，作者對4進行了不同變換。在三乙胺存在下，4g'與NBS/PhSO2H反應得到的多軸手性產物6具有優異的產率、非對映選擇性和對映選擇性，與Se-苯基-4-氯苯硫亞硒酸鹽反應時得到相同水平的結果。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　為了解反應機理，作者進行了對照實驗。當底物為酚羥基被MOM保護的1a'時，不產生任何軸手性苯乙烯，排除了NIS直接活化炔烴的可能性，并證明VQM中間體參與了反應；當用0.5 eq. NIS進行反應時，底物1a轉化率為46％但未得到化合物8，表明其是通過三取代的VQM中間體產生的；在無NIS時不反應，表明NIS對于產生活性四取代VQM中間體和活化PhSO2H是必需的；用琥珀酰亞胺代替NIS未得到產物。綜上所述，活性四取代VQM中間體參與了反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　基于上述實驗結果，作者提出了合理的反應途徑（Scheme 5）。催化劑E與1a反應并在NIS存在下產生四取代的中間體I；同時，釋放的琥珀酰亞胺離子從PhSO2H捕獲質子得到親核性PhSO2H陰離子；最后，活化的PhSO2-與中間體I親核加成得到產物2a。涉及三取代的中間體II的另一反應途徑可能由于在產生三取代的中間體II和四取代的中間體I的過程中的競爭反應而受到抑制。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

　　小結：重慶大學閆海龍課題組開發了一種非對映選擇性和對映選擇性催化方法用于構建高度多手性軸向片段，將有助于開發新的手性催化劑或配體。該方法反應條件溫和、底物范圍廣泛，同時具有良好的收率、優異的非對映選擇性和對映選擇性。對照實驗表明，四取代VQM中間體的產生是獲得優異的對映選擇性的關鍵。