朱東亞：科研就像捉迷藏

　　很多人認為科研是吃苦受累，但也有人拿它當游戲，它躲，他找，樂此不疲。

　　他就是，南京醫科大學藥學院院長、博士生導師。

　　這個曾立志于理論物理的懵懂青年，誤打誤撞地從了醫、癡于藥。在看似嚴謹不茍的科學研究中，他卻在“玩”的過程找尋科研的“奇想”；面對腦卒中的禁區，他從醫者的角度在藥學的盲點中另辟蹊徑。

　　“往往是歷史選擇人，而不是人選擇歷史。”在朱東亞看來，三十幾年前的某些機緣巧合，使得他的人生開始同醫學有關。既然走上了這條路，朱東亞便決心好好走下去。

　　2010年12月8日，朱東亞帶領著他的研究團隊在美國Nature Medicine雜志發表了一篇題為《阻斷缺血誘導的nNOS與PSD95相互作用治療腦缺血損傷》的論文，提出了一個治療腦卒中的新理論，進而研究出了一種小分子藥物。由于這種新藥既能夠起到有效的治療作用，又避免了其他藥物普遍存在的副作用過大的缺陷。Nature medicine雜志社特邀該領域的科學家為此發表評論，稱“小分子藥物ZL-006的出現讓我們看到了腦卒中等神經系統疾病治療的新曙光”。

　　“學好數理化，走遍天下都不怕”，這句話影響了整整一代人。

　　1977年，當恢復高考的消息傳來，朱東亞和許多考生一樣滿懷著興奮的心情憧憬著他們的未來。

　　未來什么樣？誰也說不準。但是眼前的事還是可以決定的。

　　在那個只有數理化才被認為是真正科學的年代里，朱東亞鐵了心要學理科，中國科技大學理論物理專業像塊磁石一樣吸引著他。

　　但是命運卻開了個奇妙的玩笑，未被中國科大錄取的他，被調配到了蚌埠醫學院的臨床醫學專業。從沒想過要學醫的朱東亞萬分沮喪，大學一年級幾乎就是荒廢了。

　　1979年，已經是醫學院大二學生的朱東亞還在為自己沒考上物理專業而悶悶不樂。突然有一天，他收到家里傳來的噩耗：父親得了腫瘤，而且已是晚期！

　　看著做完手術躺在病床上的父親，朱東亞內心焦急不已。若是有能治腫瘤的特效藥，若是醫學技術足夠發達，那將減少多少家庭的痛苦？那一刻，朱東亞彷佛被猛然驚醒：學好醫術，治病救人，何嘗不是對社會的貢獻。

　　“那時候開始，我就鐵了心要學醫。”朱東亞不僅全身心投入到專業課程的學習中來，還立志要學出點名堂。

　　“人的興趣是可以培養的。”對話中，朱東亞反復提到這句話，似乎這是對他本人最好的映射。

　　1982年，朱東亞大學畢業，決心考碩士研究生。憑著努力和實力，朱東亞順利成為那一年第三軍醫大學招收的12名研究生中的一員，開始做藥物研究。

　　受到父親曾得腫瘤病的影響，朱東亞對醫學最初的興趣點便在腫瘤研究領域。“在八十年代，應用動物或昆蟲毒素治療腫瘤的研究非常熱門，我就跑去山東菏澤那邊買蝎子回來做研究，回來的火車上蝎子還在大半夜從籠子里跑出來，爬到自己胳膊上。”提及多年前的往事，朱東亞現在想起來還流露出孩子般的“得意”。

　　可沒過多久，命運再一次轉變了他的人生方向，1990年轉業到中國藥科大學的朱東亞開始跟著科研團隊做心腦血管領域的藥物研究。

　　“那時候我才30多歲，可選擇的范圍很廣，何況在科學研究的大方向下，從腫瘤領域研究轉移到心腦血管領域研究，更是并非難事。”

　　于是，朱東亞雄心勃勃地開始了科研生涯中的另一個階段。

　　從為了在高考中如愿選擇物理專業而白天干活夜里看書的1977年，到“棄理從醫”立志做好腫瘤醫學研究的1979年，再到全身心投入心腦血管研究的1990年，十多年時間一次又一次印證了“興趣是可以培養的”。

　　三十年前還不知腦卒中為何物的朱東亞，做夢也沒想到有一天會站在這個領域的世界之巔。

　　腦卒中，俗稱腦中風，在我國的發病率高居所有病癥的前三位。

　　對患者來說，它不僅發病率高而且伴隨而來的還有嚴重的后遺癥和高死亡率，給無數家庭和社會帶來了極大的痛苦。

　　在醫生面前，相對惡性腫瘤等其它重大疾病而言，腦卒中的治療是最困難的，目前尚無有效的療法，而能用于臨床的有效藥物也很少。

　　因此，抗腦卒中被稱為醫學研究的“死亡地帶”。

　　從部隊轉業進入中國藥科大學的朱東亞一不小心，進入了這個“死亡地帶”。

　　當時腦卒中在中國的發病率甚至高于腫瘤，絕大多數腦卒中患者發病后，無藥可治，只能依靠后期康復等支持療法。

　　而國際上，除了一種溶栓藥組織纖溶酶原激活物（tPA），也沒有更好的藥物可用于腦卒中的臨床治療，而tPA又要求發病后立即給予治療，即使在美國也僅有小于5%的患者適用這種藥物。

　　如何才能找到一種療效好又無副作用的抗腦卒中藥物？這是科研工作者在研究抗腦卒中藥物過程中最為關心的問題，也是朱東亞用了二十年時間思考和研究的問題。

　　傳統的藥物研究主張“靶點明確”，即針對某一個受體和酶或離子通道進行研究。而這些靶標通常具有記憶、情感、認知等功能，藥物會導致這些生理功能受損甚至遭到破壞，有時其毒副作用危害甚至大于疾病本身。“在實驗室中，那些平和溫順的小老鼠，在注射了一些抗腦卒中藥物后，會突然變得猙獰恐怖，互相打得死去活來。”

　　受傳統思維影響，朱東亞所在的科研團隊在九十年代整整十年時間里沒有研發出適用的藥物。這一沉默就是十年。十年間，他埋首做研究，沒有一篇SCI論文問世，直到90年代末才在國際上發表了一篇學術論文。

　　感覺已經走進死胡同的朱東亞雖然也曾后悔、也曾著急，但是從未曾放棄。

　　2001年，朱東亞踏出國門，開始了海外求知生涯，他想看看金發碧眼的老外是如何針對腦卒中開展研究的。

　　第一次站在異國的土地上，朱東亞受到了極大震撼。“我開始站在國際視角上思考問題，發現之前在國內考慮的問題往往是小問題，”朱東亞這樣描述著自己出國后的感受，“視野受到開拓，思路一下子就變了。”

　　很快，朱東亞發現了國內科研的癥結所在：過去，國內的科研往往偏重于對一般現象的觀察和羅列，產生的結論也多為概括性的，缺乏嚴密的邏輯證明；而國外則注重找到現象內部的邏輯關系，并非簡單的現象羅列。

　　在多年研究的基礎上，一次獨辟蹊徑的設想使他將研究的目光從抑制靶標本身移向了“下游”——細胞內蛋白與蛋白的相互作用。

　　“科學研究有時候要有奇想，不能一直按照常規思維思考，”朱東亞說。

　　根據國際上的研究成果，腦卒中病理現象的產生可能與細胞漿內的神經元型一氧化氮合酶（nNOS）與細胞膜上的突觸后密度蛋白（PSD95）相結合有關。朱東亞由此展開思考：如果阻斷了這種結合，那么能否使神經細胞免受損傷？在經過一系列復雜的動物和細胞實驗之后，這種設想得到了驗證。

　　藥物作用的機理聽上去簡單，但實施起來卻并非一帆風順。從蛋白間結合的角度進行抗腦卒中藥物的研究非常困難，在世界范圍也鮮有先例可循。這是前人從未攻破過的領域，朱東亞想大膽一試。

　　在仔細研究了兩種蛋白的性質和結構的基礎上，朱東亞設計了一百多種化合物，并最終篩選出了“ZL006”——一種一端親水另一端疏水的小分子化合物。通過動物及細胞實驗驗證，該化合物確實可以阻斷兩蛋白的結合，而且在若干種腦卒中模型中都顯示了它的療效，更為重要的是，實驗已經證實這種藥物不會影響認知、學習和記憶，也不會導致動物具有進攻性等行為異常，它不具有其他藥物針對受體的副作用。

　　“我們的貢獻不一定直接給臨床提供一種藥物，而在于提出了一種理念，或許國內外同行們借鑒了這種理念能研發出更好的藥物造福腦卒中患者。”朱東亞如是說。

　　“過去我們習慣‘從藥到藥’的研究，研究藥學的人對醫學了解不足，而研究醫學的人又對藥學知之甚少，這是藥物研究的困難所在，”朱東亞說，“現在我們的研究成果是在關注表象的同時，注重探究深層次的機理，在源頭阻止病變的發生，而不是片面強調利用現有靶點，這將是人類研發藥物的全新理念。”

　　論文的發表，對于朱東亞來說，既是他多年科研工作所達到的一個高度，但更是課題的總體戰略部署的一個小階段。作為學科帶頭人，朱東亞已經為他的團隊規劃好了前進的方向和總體的目標。下一步，他將和同事們一起，解決好這種新藥的臨床問題，使之能夠早日應用于臨床。隨后，他還將“轉戰”神經干細胞領域，在當前工作成果的基礎上，研究神經干細胞的移植成活和神經回路重建等問題，這是又一個在國際上懸而未決的科研禁區。

　　在新藥研發中似乎有一條中國人邁不過去的坎兒：跨國公司開發一個新藥需十年和十億美元！

　　這個常人眼中無法超越的“定律”，換到朱東亞眼里，就是一件充滿了樂趣的工作。

　　“其實科學研究是一種游戲，是捉迷藏，科研成果就藏在那里看我們能不能找到它。不要把科研當做一個痛苦的事情，人人都有好奇心，就要用好奇心來做研究。”

　　“興趣是最好的老師”，這句話不僅是朱東亞獲得成就的最好印證，也是他引導和鼓勵青年科研工作者和研究生的信條。

　　南京醫科大學藥學院是一個新成立的學院，2002年才開始成立招收第一個班，2003年，剛剛回國的朱東亞接下了藥學院院長的重擔。

　　沒有實驗室，沒有科研團隊，一切只能從零開始……擺在他面前的是一個全部處于初創階段的新生學院，完全依靠自己的力量籌建實驗室，逐年引進人才組建團隊，并在研究生中培養助手。

　　作為藥學院的領軍人，朱東亞不喜歡因循守舊，他力求向團隊中的青年科研人員灌輸創新理念：“我經常跟他們說，不要盲目去追求‘填補國內空白’，一定要有國際視野，尤其在全球一體化的當今社會，更是要爭取在國際上創新。”

　　在他的帶領下，2004年，藥學院終于有了獨立的實驗室，2006年開始，藥學院擁有了一級學科碩士授權點。隨后，江蘇省一級重點學科、博士后流動站、一級博士點……就是在這樣令人難以置信的環境中，朱東亞摘取了腦卒中藥物研究的皇冠。

　　關注這一切的人們都會問一句：為什么？憑什么？

　　朱東亞的秘訣就是一個字：“雜”。

　　生活中的朱東亞教授是個愛好廣泛的人，身邊的人介紹說，他很會享受生活，業余時間喜歡看“雜書”、寫詩、打羽毛球。除了搞科研，朱東亞還喜歡博覽群書。“我喜歡看各類的書，各種領域都愿意接觸。”興致上來了還愛賦詩兩句。

　　學生和他在一起也沒有壓力，在周末和節假日，朱東亞也喜歡去實驗室和學生聊會天、談談心，關心他們的生活和學習問題，20多個人的研究團隊就在他“寓工作于生活”的理念中日益凝結得更為緊密。

　　“我自己也不習慣刻板的工作方式，”朱東亞說，“我把工作當成生活的一部分。”

　　當然，強調工作心態的輕松并不意味著對學生科研要求的放松，僅有興趣也是不夠的，他常常對實驗室的研究生說：“既然讀了研，本科所學的一切都要全部歸零。”他認為，本科生的教育是為了適應職業需求和社會經濟狀況，而研究生的培養是以科研為目的，所以研究生不僅應該多接觸國際最前沿的東西，訓練獨立思考的能力，站在世界的角度看待問題，同時還要做一個涉獵廣泛的“雜家”。“研究生的本質應該是創新的。”朱東亞說。

　　他認為“雜”對科研是很有幫助的，不“雜”則思維方式就會變得呆板，新奇的想法往往不是從科學本身得到，而是來自“玩”的過程，學會當“雜家”才有利于拓寬科研的思路。“千萬不要傻讀書，用功是必須的，但是不要把科研做死了。”