李建軍：膽固醇——昨天、今天與明天

2015年8月7日，來自阜外醫院心內科的李建軍教授在2015年中國心臟大會上就“膽固醇——昨天、今天與明天”做了精彩報告，對膽固醇學說的發展及面臨的挑戰進行了介紹，同時對未來血脂治療研究工作進行了展望。

膽固醇學說的發展

1973年，Akira Endo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白丁，并與1974年證實了康白丁在人體中的降膽固醇作用，這意味著他汀的誕生，其后Scott Altmann發現了膽固醇轉運蛋白BPC1L1。2015年依折麥布發明者Harry R. Davis獲得國際動脈粥樣硬化學會Akira Endo教授基金獎。ASCVD的脂質學說具有強大證據鏈，例如經典模型（高膽固醇喂養兔）、改良試驗證據（脂代謝相關基因敲除）、斑塊組織病理學發現（膽固醇核心）、家族性高膽固醇血癥（早發冠心病）、ASCVD患者脂代謝特征（膽固醇增高）、人群流行病學研究資料（膽固醇干預）及更低LDL-C與心血管事件（IMPROVE-IT）。

早期動物試驗發現，膽固醇喂養可導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。病理學研究表明斑塊組織的核心是膽固醇。Framingham研究（n=5209）顯示，總膽固醇水平升高1%，冠心病危險性增加2%；多重危險因素干預試驗（n=361662）發現，總膽固醇水平減少1%，冠心病危險性減少2%。1960年~1990年間，很多冠心病一級預防早期研究（藥物研究）得到了陽性結果；同期的二級預防發現安妥明、煙酸及回腸旁路術都可降低膽固醇水平，減少冠心病風險。自他汀從80年代末誕生至今，大量研究證實了LDL-C是“壞膽固醇”，LDL-C降幅在一定區間內與不良事件相關，因此高膽固醇血癥防治指南也開始形成，例如1988年美國的ATP I、1993年的ATP II、1997年的中國血脂異常防治建議、2001年ATP III。2011年ESC指南的最大特點就是拓寬了極高危人群范圍，同時對靶標進行了限制，其后2013年IAS血脂異常管理指南、NLA指南、英國國家指南及ACC/AHA指南相繼問世，雖然學者們對ACC/AHA指南爭議較大，但它仍兼顧了膽固醇治療的基本理論，此后還有日本指南、美國退伍軍人事務部血脂臨床管理指南。2014年，多個雜志同步發表了家族性高膽固醇血癥（FH）指南，指南對他汀、依折麥布及普羅布考在FH患者的治療方案進行了推薦。

現有膽固醇學說內涵面臨的挑戰

挑戰1 脂質浸潤學說無法解釋某些科學現象，LDL-R缺乏是人體發生動脈粥樣硬化的重要原因，但FH患者缺乏LDL-R，照樣發生動脈粥樣硬化，這類人群的發病原因無法解釋。單核-巨噬細胞與平滑肌細胞共培養，不能誘導膽固醇在細胞內的聚積。

挑戰2 膽固醇學說不能解釋所有的動脈粥樣硬化發生，臨床上50%冠心病患者無明顯血脂異常，而LDL增高也未必引起冠心病。

挑戰3 有學者認為動脈粥樣硬化可能是人體老化的基本表現，冠心病發病確實存在老年聚積現象，因此冠心病有可能是一種老年退行性疾病。2013年發表于《柳葉刀》的HORUS研究觀察了137具木乃伊尸體（埃及人、秘魯人、吉普韋布洛人及阿留申人），發現34%確定或疑似存在動脈粥樣硬化，公元前后人群都有發生，30歲以下人群發生率為16%，與越戰及朝鮮戰場美國士兵尸檢結果一致，因此研究者認為動脈粥樣硬化是人類老齡化的固有結果，而非由于特定飲食或生活方式所致。另有研究發現CHD死亡率曲線存在拐點，說明僅用老年退行性疾病來解釋動脈粥樣硬化是不可取的，后天因素能夠發揮很大作用。

挑戰4 他汀強化治療并非人人有效（殘余風險），相同人群進行他汀治療，30%可預防事件，70%仍無法預防事件發生，原因不明。

研究表明，LDL-C達標與PCI術后心肌損傷明顯相關，LDL-C水平決定了人群AS發生情況，更低的LDL-C目標值獲益更為明顯。IMPROVE-IT是一項拯救依折麥布的臨床研究，其結果發現辛伐他汀聯合依折麥布明顯減少了急性冠脈綜合征患者的終點事件。LDL假設與他汀假設之爭從未停息，LDL降低帶來的事件減少是得益于他汀的多效性還是僅與他汀的降LDL作用有關，對比IMPROVE-IT與CCT研究發現，降膽固醇比他汀多效性更重要。

膽固醇學說與ASCVD

當前我們對動脈粥樣硬化的控制情況并不理想，因此必須進行膽固醇研究中進行創新與展望。膽固醇學說遭遇的困惑推動了ASCVD研究防治不斷進步，促使人們去研究新理論、新靶點及新藥物，帶來新希望與新成就。近年來脂質代謝異常與AS最新進展包括PCSK9、ApoC3、脂蛋白顆粒與AS及事件研究、脂代謝相關基因學（孟德爾）研究與LDL-C靶目標和膽固醇吸收抑制劑。

PCSK9是血液中流動的一種蛋白，能夠與肝細胞表面的LDL-R結合并進入細胞內得以降解，會導致血液中LDL-C水平升高。研究表明，PCSK9基因無義突變后，LDL-C水平顯著降低，冠心病風險降低，而且PCSK9與他汀治療中出現的“6%規律”有關。

因此有學者發明了PCSK9單克隆抗體，該藥進入血液后能夠與PCSK9中和，阻止PCSK9與LDL-R結合，使LDL-R能夠再循環。發表于《NEJM》的研究表明PCSK9抑制劑可明顯降低膽固醇并減少心血管事件，此外還有研究發現PCSK9可能與白細胞重量、纖維蛋白及血型有關。

ApoC 3是存在于ApoB和APOA脂蛋白表面的一種蛋白質，是富含甘油三酯之脂蛋白的重要組成部分，可抑制這些脂蛋白中甘油三酯的水解，以達到穩定血清甘油三酯水平的作用。抑制ApoC 3基因表達即可減少血甘油三酯水平，降低心血管殘余風險。2015年發表于《NEJM》的研究發現，ApoC 3反義抑制劑能夠顯著降低高甘油三酯患者的甘油三酯水平，但還沒有減少事件發生的相關證據，仍值得我們去探究。

脂蛋白顆粒的直徑與密度呈負相關，即直徑越大者密度越小，以乳糜微粒直徑最大。目前我們主要以LDL內膽固醇含量為檢測靶點，然而這只能間接的反映LDL-C與動脈粥樣硬化的關系，而且LDL-C的測量受多種因素的影響，所以LDL-C在心血管事件預測中的地位將逐漸下降。動脈粥樣硬化發生的關鍵在于LDL顆粒（LDL-P）在血管內皮沉積，不同顆粒（大、中、小顆粒）的沉積速度有所差異，以小顆粒沉積為主，中顆粒次之，大顆粒幾乎不沉積。在LDL-C濃度相同前提下，小顆粒數量越多，致動脈粥樣硬化作用越強，反之則越弱，這解釋了LDL-C水平不能完全準確預測心血管事件的原因。HDL-C也是如此，研究發現HDL顆粒在預測心血管事件方面更加有效，大劑量阿托伐他汀可改變HDL顆粒。

孟德爾隨機研究對80余萬人口分析后發現，基因決定的LDL-C每降低1 mmol/L，心血管風險減少54%，他汀治療后LDL-C每降低1 mmol/L，心血管風險降低24%。因此有學者提出了初級預防概念，即兒童血脂狀況。IMPROVE-IT通過巧妙的研究設計證明了葆至能可進一步降低LDL，同時減少心血管事件，再次驗證了膽固醇學說的臨床意義，從膽固醇學說邁向膽固醇定律。