李恩博士PNAS癌癥治療新靶點

　　日來自諾華生物醫學研究有限公司的研究人員發現了淋巴瘤的一個潛在治療靶點Ezh2，利用小分子抑制劑選擇性抑制Ezh2證實可阻斷腫瘤細胞增殖。相關論文發表在《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　領導這一研究的是諾華(中國)生物醫學研究有限公司李恩(En Li)博士。其畢業于麻省理工學院，獲得生物學博士學位。后在哈佛醫學院從事教學工作，并成為馬薩諸塞州總醫院心血管研究中心和癌癥研究中心的主要研究員，隨后加入諾華生物醫學研究所，擔任副總裁兼全球疾病模型中心負責人及表觀遺傳學項目負責人。現為諾華中國研發中心總裁。

　　非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)約占所有淋巴瘤80%~90%，其中有三分之二原發于淋巴結，三分之一原發于淋巴結外器官或組織，如消化和呼吸道、肺、皮膚、涎腺、甲狀腺及中樞神經系統等。成熟B細胞腫瘤是NHL的一種重要亞型，在全球范圍約占所有NHL的85%。成熟B細胞腫瘤的兩種最多見的亞型，彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤在西方國家的統計中超過NHL的50%，在我國也超過40%。

　　Zeste基因增強子同源物2(EZH2)蛋白是多梳蛋白抑制復合體2(PRC2)中甲基轉移酶的成分。PRC2可通過介導H3K27的甲基化抑制基因表達，調控胚胎發育過程中的細胞增殖和分化。近年來的大量研究表明EZH2在乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥中廣泛過表達。研究人員在彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤也發現有EZH2的熱點突變。

　　為了探究Ezh2酶活性在腫瘤生長中的作用，研究人員開發了一種有效的選擇性小分子抑制劑EI1。EI1可通過直接結合酶并與甲基供體S-腺苷基甲硫氨酸(S-adenosyl methionine， SAM)競爭，從而抑制Ezh2的酶活性。研究人員證實EI1處理的細胞顯示全基因組H3K27甲基化喪失，PRC2靶基因激活。此外，在攜帶Y641突變的彌散性大B細胞淋巴瘤細胞中用EI1抑制Ezh2，研究人員證實可導致細胞增殖減慢、細胞周期阻滯和凋亡。

　　這些研究結果提供了強有力的證據，證明了Ezh2是一個有潛力的癌癥治療靶點。