李蔚、王前奔博士NatureGenetics癌癥表觀遺傳重要成果

　　來自貝勒醫學院、俄亥俄州立大學醫學院等機構的研究人員在新研究中揭示，H3K4me3寬峰與提高腫瘤抑制基因的轉錄延伸及增強子活性有關。這一重要的研究發現發布在8月24日的《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志上。

　　貝勒醫學院分子與細胞生物學系及Dan L. Duncan癌癥中心副教授李蔚（Wei Li）博士及俄亥俄州立大學醫學院分子病毒學、免疫學和醫學遺傳學副教授王前奔（Qianben Wang）博士是這篇論文的共同通訊作者。

　　過去人們普遍認為遺傳學上的基因突變是腫瘤發病機制中的關鍵事件, 尤其是抑癌基因的體細胞突變與腫瘤的發生有著密切的關系，因而以往的研究多著眼于基因組、基因序列的改變。近年來隨著對腫瘤認識的深入, 人們發現DNA序列以外的調控機制(即表觀遺傳學) 異常在腫瘤的發生、發展過程中也起到非常重要的作用。近期的一些研究揭示出了癌癥中一些體細胞突變的潛在機制，包括DNA復制時間、染色質狀態和基因表達 水平的改變。盡管這些表觀遺傳機制可以解釋大多數的體細胞突變，因而推動檢測出顯著突變基因，但它們卻不能區分腫瘤抑制基因和癌基因。目前尚不清楚在正常 體細胞中是否存在一些與腫瘤抑制基因或癌基因相關的明確的表觀遺傳特征。

　　H3K4me3被廣泛公認為是一種啟動子活化標志。H3K4me3通過與轉錄因子IID (TFIID)復合物互作調控了前起始復合物形成和基因激活。有研究報道，80%以上具有啟動子H3K4me3修飾的基因被轉錄。H3K4me3的其他功 能包括在前體mRNA （pre-mRNA）剪接、重組、DNA修復和增強子活性中起作用。但對于H3K4me3在癌癥形成中所起的作用仍然了解甚少。

　　在這篇文章中通過綜合分析1,134 個全基因組表觀遺傳譜，來自8,200多對腫瘤-正常組織的突變，及他們的臨床樣本實驗數據，研究人員確定了H3K4me3寬峰是正常細胞中腫瘤抑制基因 的第一個表觀遺傳標志。H3K4me3寬峰與轉錄延伸和增強子活性增高有關聯，導致了異常高的基因表達。研究人員發現，一些具有正常細胞保守 H3K4me3寬峰的基因，例如TP53和PTEN，有可能代表了泛癌癥腫瘤抑制基因，而具有細胞類型特異性H3K4me3寬峰的基因，有可能代表了細胞 身份基因和細胞類型特異性腫瘤抑制基因。在癌癥中H3K4me3寬峰普遍縮短與腫瘤抑制基因受抑制有關。

　　因此，這一H3K4me3寬峰表觀遺傳標志可為發現和確定新腫瘤抑制基因的特征提供重要的信息。