治療阿爾茨海默病新靶點：新型tau蛋白

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。

　　目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茲海默癥的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茲海默癥患者將增加至1.5億以上。

　　令人遺憾的是，阿爾茲海默癥的病因復雜，科學界至今仍未破譯阿爾茲海默癥發病的具體機制，主流觀點認為病因是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉積造成神經元大量死亡。

　　即使強如輝瑞、強生、羅氏等這樣的國際醫藥巨頭也感到棘手，全球各大藥企在針對這兩個靶點的藥物臨床試驗上花費百億美元后，仍未獲成功，這也讓人們開始懷疑阿爾茲海默癥藥物的研發方向是不是錯了。

　　近年來，發現一種獨特類型的tau蛋白——順式P-tau蛋白，這是P-tau蛋白的順式異構體，是創傷性腦損傷所致神經退行性變的早期驅動因素，但其在阿爾茲海默癥中的作用尚不清楚。

　　2021年6月2日，哈佛醫學院盧坤平、周小珍領導的研究團隊在 Science Translational Medicine 期刊發表了題為：Cis P-tau underlies vascular contribution to cognitive impairment and dementia and can be effectively targeted by immunotherapy in mice 的研究論文。

　　該研究發現了一種獨特類型的tau蛋白，稱為順式P-tau蛋白，可驅動神經元退化。在血管性癡呆和阿爾茨海默氏癥小鼠模型中，靶向順式P-tau蛋白的抗體可改善神經變性和記憶力喪失。

　　研究團隊之前的研究已經表明，Pin1酶通過將P-tau從順式構象轉化為反式構象來防止神經退行性變。他們發現，與反式結構不同，順式P-tau在tau纏結形成之前的一個過程中破壞了神經元的健康。

　　在這項研究中，研究團隊首先在缺乏毒性tau纏結的人類血管性癡呆樣本中檢測到了順式P-tau，而毒性tau纏結是阿爾茨海默病的標志。它還引起了早期阿爾茨海默病患者基因表達的一些變化。因此研究人員認為順式P-tau可以作為治療血管性癡呆或早期阿爾茨海默病的靶點。

　　用抗順式P-tau的抗體治療癡呆癥小鼠模型。這種藥物逆轉了中樞神經系統的一些故障，包括神經炎癥和保護髓鞘的神經元的喪失。用抗體治療的動物也表現出更好的功能結果，如空間記憶和運動記憶。

　　研究人員想確定順式P-tau蛋白是否在阿爾茨海默氏癥的神經退行性變過程中發揮任何作用，其標志是tau蛋白團的聚集。所以他們使用了一個攜帶人類tau基因的小鼠模型。在沒有tau纏結的三個月大的老鼠身上，研究小組發現順式P-tau被誘導并轉移到神經纖維。此時用抗體治療嚙齒動物完全可以防止學習和記憶障礙。

　　這種抗體還改善了13個月大的老鼠的癥狀，這些老鼠已經表現出了認知能力的下降，盡管藥物沒有清除現存的tau蛋白纏結。

　　研究團隊還進行了單細胞基因測序分析。結果表明，在血管性癡呆小鼠模型中，多個基因的表達發生改變，順式P-tau抗體恢復了85%～90%左右的變化。更重要的是，在小鼠體內注射純化的順式P-tau誘導了一些相同的基因改變，這些改變也發生在患有早期阿爾茨海默病的人類患者身上。

　　針對阿爾茲海默癥的tau蛋白沉積的研究遭受了多次挫折。去年秋天，羅氏公司的抗tau蛋白單抗semorinemab在早期阿爾茨海默癥的2期臨床試驗中失敗，未能改善癡呆癥狀或日常生活活動。

　　在這項研究中，抗順式P-tau抗體可以在不減少tau纏結的情況下恢復小鼠的認知功能，這支持了這樣一種觀點：tau的積累實際上不會對神經系統有害。通過免疫療法治療阿爾茨海默癥中由神經血管損傷和創傷性腦損傷引起的神經退行性變，具有靶向順式P-tau的潛力。

　　與其他tau類藥物相比，這種藥物可能有幾個優點。首先，它將專門針對有問題的順式P-tau而不影響反式P-tau。其次，順式P-tau抗體可能在大腦中形成纏結之前就瞄準早期疾病驅動者，而不是追求tau聚集。此外，這種藥物在沒有tau突變的小鼠身上起作用，這可能很重要，因為許多人類tau相關疾病不是由tau突變或過度表達引起的。