派姆pembro單抗獲FDA優先審查！

　　免疫治療的出現已極大地改變了腫瘤科醫師對于一些癌癥的治療方法，然而此前對于小細胞肺癌的研究進展卻依然有限。2018年8月，納武單抗（Nivolumab，opdivo）成為第一個被批準用于特定小細胞肺癌患者的免疫檢查點抑制劑，讓我們終于可以從一個新的視角來治療這種嚴重的疾病。

　　近日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布，授予默沙東免疫抑制劑 pembrolizumab (Keytruda 派姆單抗) 用于治療≥2線的晚期小細胞肺癌患者優先審批資格（FDA對確定有可能在嚴重疾病的治療，預防或診斷方面提供重大改進的藥物給予優先審查）。此次審查基于II期 KEYNOTE-158 試驗 和 Ib期 KEYNOTE-028試驗，在這兩個研究中，派姆單抗在廣泛期晚期小細胞肺癌患者中的疾病控制率（ORR）分別達到19%和33%，FDA將在2019年6月17日之前給出審批結果。

　　默克腫瘤學臨床研究副總裁Jonathan Cheng博士：

　　“對于小細胞肺癌的新治療方案存在顯著需求，其整體5年生存率僅為6％，Keytruda已被確定為許多晚期非小細胞肺癌患者的重要治療選擇，此次優先審批將為更多患者帶來生存獲益。”

　　藥品信息

　　藥品名稱：keytruda，pembrolizumab，派姆單抗，帕博利珠單抗，可瑞達

　　生產廠家：默沙東

　　美國獲批適應癥：晚期非小細胞肺癌/黑色素瘤/頭頸部鱗狀細胞癌/經典的 霍奇金淋巴瘤/MSI-H癌癥/晚期膀胱癌/晚期胃癌/晚期宮頸癌/B細胞淋巴瘤/晚期肝細胞癌/晚期默克爾細胞癌

　　中國獲批適應癥：晚期黑色素瘤

　　兩項重磅研究數據

　　一．II期 KEYNOTE-158 試驗

　　實驗設計：納入了包括小細胞肺癌在內的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予派姆單抗200mg靜脈注射，每3周一次，時間為2年。

　　試驗結果：107例患者平均隨訪9.3個月后,K藥治療的客觀緩解率（ORR，腫瘤縮小）為18.7%，其中3例完全緩解(CR，病灶全部消失)，17例部分緩解(PR)，12例疾病穩定，62例疾病進展。疾病控制率為30%；中位無進展生存時間（PFS）為2.0個月，中位總生存時間（OS）為8.7個月；

　　在PD-L1表達陽性的人群中，客觀緩解率達到35.7%，而陰性人群中為6.0%。PFS分別為2.1個月和1.9個月。

　　尤其應注意的是，中位總生存時間PD-L1陽性人群顯著高于陰性組(14.9個月：5.9個月)。

　　不良反應:60%的患者發生了不良反應,10%的病人主要表現為疲勞(14%)、瘙癢(12%)、甲狀腺功能減退(12%)、食欲下降(10%),和惡心(10%)。

　　二． Ib期 KEYNOTE-028試驗

　　試驗設計：該試驗是一個國際的、非隨機化、多臂的試驗，旨在評估派姆單抗在晚期實體腫瘤患者的安全性和有效性。24例病人進行了派姆單抗治療，其中，87.5%接受了≥2線的治療，所有患者一線化療方案為鉑類+依托泊苷,并且11例(45.8%)患者接受了二線治療（ 拓撲替康或伊立替康）。所有患者接受派姆單抗劑量為10毫克/公斤，每2周一次，持續24個月的治療。

　　實驗結果：在平均隨訪9.8個月后,疾病緩解率（ORR）為33%，1例(4.2%)完全緩解,7例(29.2%)部分緩解PRs,1例(4.2%)疾病穩定。此外，中位無進展生存時間（PFS）是1.9個月,預計6個月PFS是28.6%,預計12個月PFS是23.8%；中位總生存時間（OS）為9.7個月,估計6  -12個月的OS率分別為66.0%和37.7%。

　　目前來看，派姆單抗在廣泛期晚期小細胞肺癌患者中存在一定療效，這兩個試驗的疾病控制率（ORR）分別達到了19%和33%，這確實能使部分非小細胞肺癌患者受益，但還需要更多的試驗來證明其療效， 以及篩選出最佳獲益人群，如何預測療效，請點擊：如何提前預知PD-1的療效？五大預測因子全面解析！

　　關于小細胞肺癌

　　小細胞肺癌與煙草的流行有很大關系——幾乎所有的患者均有當前或既往嚴重吸煙史。確診為各個階段的SLCL患者，5年生存率預計僅為6%，目前臨床上幾乎沒有取得有意義的治療進展。

　　小細胞肺癌一線化療方案：是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）與依托泊苷的聯合方案。用于SCLC的一線鉑類化學療法可使腫瘤最佳反應率高達60％-80％，但僅在約20％的有限期SCLC患者中治愈。大多數患者在完成初始治療后數月內會復發。

　　除了化療，局限期小細胞肺癌患者還需要同時接受胸部放射治療。對于治療應答良好的局限期患者，通常會在放化療結束后進行預防性顱腦照射。

　　對于化療應答良好的廣泛期小細胞肺癌患者，也可能給予預防性顱腦照射。

　　小細胞肺癌二線治療方案：FDA批準的唯一可作為小細胞肺癌二線治療方案的藥物是拓撲替康。但有一些藥物通常會超出其藥品說明書被用作拓撲替康的替代藥物或在拓撲替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、temozolomide、納武單抗(Opdivo)、納武單抗+Ipilimumab (Yervoy)、長春瑞濱、 依托泊苷、吉西他濱，以及環磷酰胺+多柔比星+長春新堿(CAV)等。

　　◆3月內復發或進展者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇等藥物治療；

　　◆3-6月內復發或進展者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱等藥物治療。

　　◆6月后復發或進展者可選擇初始治療方案。

　　對于需要二線或二線以上治療的患者，美國專家建議他們參加臨床試驗，若當前沒有適當的試驗，則考慮使用免疫療法或伊立替康。近期，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）提出了一個2A建議，推薦nivolumab單藥以及nivolumab聯合ipilimumab可用作一線治療后6個月內疾病出現復發患者的后續治療選擇。

　　8月17日，Opdivo（nivolumab）成為唯一個被美國FDA批準用于治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進展的轉移性小細胞肺癌（SCLC）患者的免疫腫瘤（I-O）治療藥物。

　　小細胞肺癌最新研究進展盤點

　　靶向治療

　　1、美國時間8月6日，制藥商PharmaMar宣布食品藥品監督管理局（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤兒藥稱號，用于治療小細胞肺癌（SCLC）患者，數據顯示該藥治療化療后進展小細胞肺癌患者，疾病整體緩解率（ORR）可達39.3%，中位總生存期（OS）11.8個月。

　　Lurbinectedin是PharmaMar自主研發的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結構上的小溝共價結合。RNA聚合酶II在腫瘤細胞轉錄過程中往往過度活化， lubrinectedin 可使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。這個藥物已經在多種實體腫瘤臨床中表現出了活性，包括含鉑類耐藥的卵巢癌3期研究，針對BRCA1和BRCA2基因的轉移性乳腺癌 2期研究，以及軟組織肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

　　2、Rova-T是一種針對蛋白DLL3的抗體偶聯藥物。DLL3在包括小細胞肺癌的多種腫瘤中都有表達。2016年6月公布的臨床數據對小細胞肺癌的臨床有效率高達38%，臨床獲益率高達89%；然而2018年3月份公布的三線小細胞肺癌研究的中期結果卻遭遇了滑鐵盧，有效率僅為16%，遠低于40%的預期。

　　但是Rova-T的研發公司副總裁Mike Severino表示，Rova-T對于患有小細胞肺癌和其他表達DLL3的癌癥患者具有潛力，雖然研究結果并不符合我們的期望，但我們期待從正在進行一線和二線治療的III期研究中獲得數據，并繼續致力于開發Rova-T治療小細胞細胞肺癌。

　　免疫治療

　　1.在正在進行的III期KEYNOTE-604研究（NCT03066778）中，在新診斷的廣泛期SCLC患者中，Pembrolizumab還與依托泊苷和鉑類化療聯合進行了探索。目前該實驗已停止招募，正在進行中，暫時沒有相關數據公布。

　　2.FDA已批準對atezolizumab（Tecentriq）的補充生物制劑許可申請（sBLA）進行優先審查，用于與卡鉑和依托泊苷聯合用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。FDA同時授予該申請優先審評資格，預計將在2019年3月18日之前做出關于批準的決定。

　　優先審批基于全球，雙盲，隨機，安慰劑對照的I / III期I / III期IMpower133試驗結果，評估了atezolizumab與卡鉑和依托泊苷聯合治療作為一線治療護理標準有效性和安全性，結果顯示，實驗組患者的總體壽命較長，中位數為12.3個月，而對照組為10.3個月。同時，實驗組患者的無進展生存期也比較長，中位數為5.2個月，而對照組為4.3個月。

　　雖然生存率提高幅度不大，但是研究人員認為是這種難治性癌癥治療的一大進步，因為在此之前已經有60多種不同的藥物進行了40多項3期臨床實驗，結果都不太理想。

　　細胞免疫治療

　　腫瘤的免疫逃逸在腫瘤復發和轉移中扮演重要角色，SCLC患者體內存在功能缺陷的多種免疫細胞，而腫瘤的細胞免疫治療包括樹突狀細胞（DC），自然殺傷細胞（NK）療法等。采用過繼性細胞免疫療法，向腫瘤患者體內回輸帶有特定抗原的免疫細胞，從而激發人體的免疫系統。細胞免疫治療是一種安全性較高的治療方法，可聯合放化療，不僅減少放化療引起的副作用，且可減輕化療藥物的耐藥性，能在一定程度上延長患者的生存期，提高患者的生活質量。

　　派姆單抗Keytruda(pembrolizumab)使用說明書

　　批準日期：2014年9月4日；公司：Merck & Co.，Inc.

　　適應證和用途

　　FDA認證可治療不可切除的或轉移黑色素瘤，同時在肺癌、腦癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、膽管癌、腸癌等臨床治療均有積極效果!

　　KEYTRUDA是一個人程序性死亡受體-1(PD-1)-阻斷抗體適用為不可切除的或轉移黑色素瘤和伊匹單抗后疾病進展和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑患者的治療。

　　根據腫瘤反應率和反應的持久性在加速批準下批準這個適應證。尚未確定在生存或疾病相關癥狀中改善。對這個適應證的繼續批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。(1)

　　劑量和給藥方法

　　⑴ 每3周給予2 mg/kg作為歷時30分鐘靜脈輸注。(2.1)

　　⑵ 靜脈輸注前重建和稀釋。 (2.3)

　　劑型和規格

　　為注射：50 mg，為重建在一次性使用小瓶中冰凍干燥粉。 (3)

　　禁忌證

　　無。 (4)

　　警告和注意事項

　　● 免疫介導的不良反應：根據反應的嚴重程度給予皮質激素。 (5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6)

　　o 免疫介導的肺炎：對中度不給，和對嚴重或危及生命肺炎永遠終止。 (5.1)

　　o 免疫介導的結腸炎：對中度不給或嚴重, 和對嚴重或危及生命結腸炎永遠終止。(5.2)

　　o 免疫介導的肝炎：監視肝功能中變化。根據肝酶升高嚴重程度，不給或終止。 (5.3)

　　o 免疫介導的垂體炎：對中度不給, 對嚴重不給或終止，和對危及生命垂體炎永遠終止。(5.4)

　　o 免疫介導的腎炎：監視腎功能變化。 對中度不給，和對嚴重或危及生命腎炎永遠終止。(5.5)

　　o 免疫介導的甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退癥: 監視甲狀腺功能變化。對嚴重不給和對危及生命甲狀腺功能亢進永遠終止。(5.6)

　　● 胚胎胎兒毒性：KEYTRUDA可能致胎兒危害。勸告有生殖潛能女性對胎兒潛在風險。(5.8)

　　不良反應

　　最常見不良反應(報告在≥20%患者)包括疲勞，咳嗽，惡心，瘙癢，皮疹，食欲減低, 便秘，關節痛，和腹瀉。 (6.1)

　　報告懷疑不良反應，聯系Merck Sharp & Dohme Corp.， Merck & Co.，公司子公司電話1-877-888-4231或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

　　特殊人群中使用

　　哺乳母親：終止哺乳或終止KEYTRUDA。(8.3)

　　不良反應

　　最常見不良反應(報告在≥20%患者)為疲乏，瘙癢，腹瀉，食欲減退，皮疹，發熱，咳嗽，呼吸困難，肌肉骨骼痛，便秘，和惡心。

　　特殊人群

　　妊娠

　　風險總結

　　根據其作用機制，當給予至一位 妊娠婦女KEYTRUDA可能致胎兒危害。在動物模型中，PD-1/PD-L1信號通路通過對胎兒組織母體免疫耐受性的誘導作用妊娠維持重要性中[見數據]。人IgG4(免疫球蛋白)已知跨越胎盤；所以，pembrolizumab有潛能從母體傳送至發育中胚胎。 沒有胚胎-胎兒毒性風險可供利用的人數據。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。

　　在美國一般人群，重大出生缺陷和臨床上認可妊娠估算的背景風險分別是2-4%和15-20%。

　　數據

　　動物數據

　　未曽用KEYTRUDA 進行動物生殖研究評價它對生殖和胎兒發育影響，但對生殖影響一個評估。PD-1/PD-L1通路的一個中樞功能是通過維持母體對胎兒免疫耐受性保留妊娠。在鼠類模型妊娠曽顯示PD-L1信號的阻斷破壞對胚胎耐受性和導致胎兒丟失增加；所以，妊娠期間給予KEYTRUDA潛在風險包括增加吸收或死胎率。如在文獻中報道，這些動物的子代中與PD-1信號的阻斷沒有相關的畸形；但是，在PD-1敲除小鼠發生免疫-介導的疾患。根據它的作用機制，胎兒暴露至pembrolizumab可能增加發展或改變正常免疫反應的免疫介導的疾患發展的風險。.

　　哺乳

　　風險總結

　　不知道KEYTRUDA是否被排泄在人乳汁中。未曽進行研究評估KEYTRUDA對乳汁產生的影響或它的存在乳汁。因為許多藥物被排泄在人乳汁，指導婦女用KEYTRUDA治療期間和末次劑量后共4個月終止哺乳。

　　生殖潛能女性和男性

　　避孕

　　根據它的作用機制，當給予至一位妊娠婦女KEYTRUDA可能致胎兒危害。建議生殖潛能女性用KEYTRUDA治療期間和最末劑量后共至少4個月使用有效避孕。

　　兒童使用

　　在兒童患者用KEYTRUDA經驗有限。在一項研究，40例兒童患者(16例年齡2 歲至低于12 歲和24例青少年年齡12歲至18歲)有晚期黑色素瘤，淋巴瘤，或PD-L1陽性晚期，復發的，或難治性實體腫瘤被給予KEYTRUDA 2 mg/kg每3周。患者接受KEYTRUDA共中位3個劑量(范圍 1-17劑量)，有34例患者(85%)接受KEYTRUDA共2劑或更多。在兒童患者中pembrolizumab的濃度是與在成年患者在2 mg/kg每3周的相同給藥方案觀察到有可比性。

　　在這些兒童患者安全性圖形是相似于在用pembrolizumab治療成年所見；在兒童患者當與年齡65歲以下成年比較毒性發生在一個較高率(≥15%差別)是疲乏(45%)，嘔吐(38%)，腹痛(28%), 高轉氨酶血癥(28%)和低鈉血癥(18%)。

　　對有cHL或MSI-H癌兒童患者療效是從相應成年人群外推[見臨床研究。

　　老年人使用

　　在臨床研究在用KEYTRUDA治療3991有黑色素瘤，NSCLC，HNSCC，cHL或尿路上皮癌患者，46%為65歲和以上和16%為75歲和以上。老年患者和較年輕間未觀察到在安全性和有效性中總體差別。

　　注意事項

　　● 免疫-介導的肺炎；對中度不給，和對嚴重，危及生命或復發中度肺炎永久地終止。

　　● 免疫-介導的結腸炎；對中度或嚴重不給，和對危及生命結腸炎永久地終止。

　　● 免疫-介導的肝炎；監視在肝功能中變化。根據肝酶升高的嚴重程度，不給或終止。

　　● 免疫-介導的內分泌病變：

　　o 垂體炎；對中度不給和不對嚴重或危及生命垂體炎給或永久地終止。

　　o 甲狀腺疾患；監視甲狀腺功能中變化。 不給或永久地終止對嚴重或危及生命甲狀腺機能亢進。

　　o 1型糖尿病；監視對高血糖。在嚴重高血糖的病例中不給KEYTRUDA。

　　● 免疫-介導的腎炎；監視對腎功能變化。對中度不給，和對嚴重或危及生命腎炎永久地終止。

　　● 輸注-相關反應；停止輸注和對嚴重或危及生命輸注反應永久地終止KEYTRUDA。

　　●KEYTRUDA后同種異體的HSCT的并發癥；監視對肝靜脈阻塞疾病，級別3-4急性GVHD包括超急性GVHD，要求類固醇高熱綜合證，和其他免疫-介導的不良反應。曽發生移植-相關死亡率。

　　● 胚胎胎兒毒性；KEYTRUDA可能致胎兒危害。忠告生殖潛能女性對胎兒潛在風險。