浙江大學抗癌新藥設計取得重要進展

　　7月12日，國際化學類頂級刊物《先進材料(Advanced Materials，IF14.829)》刊登了浙江大學藥學院陳樞青課題組在抗腫瘤新藥設計上的重要研究成果。論文第一作者是2009級博士研究生潘利強。該論文全部研究工作均由本院師生在國內完成，這標志著該課題組的研究水平進入了國際前沿。另一篇抗腫瘤新藥設計的論文也于8月1日在國際重要刊物《新藥研究(Investigational New Drugs，IF3.498)》在線發表，第一作者為2008級博士生李朝輝。

　　腫瘤難治，原因在于化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞的殺傷作用也很大，正所謂“殺敵一千，自損八百”，病人最后都是無法耐受化療藥物的毒性，而喪失治愈的機會。如果能夠將毒性很大的化療藥物靶向送入到腫瘤細胞，在殺死腫瘤細胞的同時不對正常細胞造成損害，那么很多腫瘤患者將得以治愈，從而徹底改變腫瘤的絕癥局面。

　　抗體偶聯藥物(Antibody-Drug conjugates, ADC)俗稱“生物導彈”，是利用抗體獨特的靶向性質和細胞毒極強的藥物偶聯設計的一種抗腫瘤新藥，能夠精準地將藥物富集在腫瘤組織，從而在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞沒有毒性。2013年2月22日，美國食品藥品管理局批準了羅氏制藥公司的T-DM1上市，使ADC的研究成為抗腫瘤藥物領域的熱點。但是，抗體藥物分子量很大，很多實體瘤不容易到達，制備困難，成本昂貴。因此，尋找合適的靶向載體仍然是一個亟待研究的關鍵性問題。

　　陳樞青教授課題組與浙江海正藥業股份有限公司合作，致力于新型ADC的設計研究，最先提出“X”DC的概念，其中“X”代表所有可以靶向腫瘤細胞的分子，包括抗體和其他類型的分子。他們創新性地利用腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)能夠與腫瘤細胞表面受體結合后被腫瘤細胞快速內吞的特性，設計了一種新穎的TRAIL-MMAE偶聯物(原理見示意圖1)，研究顯示該偶聯物具有很好的特異性殺傷腫瘤細胞的作用，論文近日發表在材料類頂級期刊 《Advanced Materials》 (IF=14.8)上。該論文從設計、合成、機理、體外活性評價和靶向實驗等方面對TRAIL-MMAE偶聯物進行了全面描述，表明該新型配體-藥物偶聯物可作為靶向抗腫瘤藥物的前景，從而拓寬了ADC藥物“彈頭”的選擇范圍，詮釋了“X”DC概念的正確性。尤其所選擇的TRAIL不僅本身具有抗腫瘤作用，還具有分子量小，易于透過血管，內吞性能好，制備簡單，成本較低等優點，為其進一步的新藥研發奠定了基礎，也為ADC理論的擴展做出了貢獻。

示意圖1

　　在該研究組的另一項研究中，他們利用抗CD20抗體偶聯小分子毒素(原理見示意圖2)，也取得了驚人的特異性抗腫瘤效果。不僅可以發現毒素分子全部定位在腫瘤組織，還可以檢測到植入動物的腫瘤全部消失，這樣的抗腫瘤效果在通常藥物試驗中極為罕見。這種藥物一旦批準上市，可以在不損害患者正常細胞的同時，大量殺滅腫瘤細胞，為腫瘤治療帶來光明的前景。

示意圖2

　　這些研究成果已經申請發明ZL3項，進一步開發可望進入臨床試驗。