清華大學張明徽談NKT細胞免疫治療

　　2月27日，據CCTV2財經頻道報道稱，中國有一位科學家已經研制出一種治療腫瘤的新方法，即從自身的細胞里找到了抗癌的勁敵。清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽是這一項目的負責人，他們的工作是在人體眾多的細胞中，尋找并培養出對人類健康有益的免疫細胞。

　　一項針對惡性腫瘤的免疫療法有望在清華大學獲得突破性進展。

　　2015年5月初，清華大學醫學中心張明徽團隊研發的腫瘤免疫治療技術進入臨床Ⅰ期收官階段，初步的試驗結果表明，療程超過一年的患者中，70%以上得到明顯好轉。

　　“接受一年以上細胞治療的患者中，13例復發和轉移癌患者中有10例發生了明顯的影像學變化（減小），生活質量同時得以改善。”張明徽表示。

　　張明徽采用的細胞免疫治療技術被稱為繼手術、放療、化療之后的第四種治療方法：通過采集患者自身免疫細胞，經過體外培養擴增，再回輸至患者體內以殺滅癌細胞、病原體，激活人體免疫能力，從而預防腫瘤復發和轉移，可在一定程度上解決患者放化療后免疫力差、生活質量下降的弊端。

　　細胞免疫療法在國際上已逐漸成為成熟的醫療技術和治療癌癥的新趨勢。2006年，日本厚生勞動所將其列為常規療法；2010年，美國DENDREON公司治療前列腺癌的PROVENGE上市，隔年被納入聯邦醫保；同年，加拿大免疫學家因發現DC細胞可以誘發后天免疫反應獲得諾貝爾醫學獎。

　　發展至今，國際最熱門的免疫治療技術稱為CART，其原理是通過改造過的T細胞尋找并殺死癌細胞。從發表的小規模臨床數據來看，對于其他治療失敗的B細胞淋巴瘤患者，CART療法的完全緩解率可達60%，但其副作用是攻擊帶有相同腫瘤抗原的正常B細胞，并可能會導致免疫球蛋白缺乏癥的產生。而在針對其它實體瘤的CART治療技術目前還沒有突破的跡象。

　　與國際“主流”的CART療法不同，張明徽團隊的免疫治療稱為NKT，其優點為在殺傷腫瘤細胞的同時，可避免攻擊正常細胞。事實上，兩者最大的區別在于，CART力求找到精準靶標進行攻擊，NKT則另辟蹊徑，實現對多數實體瘤的有效控制。

　　“就目前的腫瘤學和免疫學理論看，對多數腫瘤而言，針對腫瘤的精準靶標難以找到，而免疫系統的確能夠分辨正常細胞和癌細胞，NKT細胞可能是免疫系統識別腫瘤的一個重要成分，至于它如何識別腫瘤，‘黑盒子’里到底發生了什么，我們一時還無法研究清楚。”張明徽稱，在他看來，通過免疫療法并結合傳統手段，腫瘤有望從惡性致死疾病轉變為患者可以長期生存的慢性病。

　　因為該技術的獨創性與先進性，2010年張明徽團隊的NKT免疫治療獲得了國家“十二五”基金專項支持。自2010年以來，已募集了60多位腫瘤晚期志愿者，安全性和有效性已初步顯現，有望向更大規模的臨床研究推進。

　　資本的注入緣于腫瘤免疫治療的市場前景，瑞銀公司在去年中期的一篇研究報告中預測，腫瘤免疫治療有望帶來250億美元以上的市場機遇，或是腫瘤治療領域的下一座金礦。

　　雖然免疫治療是一種技術而非藥物，不適用于大批量生產銷售藥物的商業模式，但其也可通過授權使用實現回報。

　　2013年羅氏向Inovio制藥支付高達4.125億美元的開發和商業化里程碑款項，獲得2種免疫療法的全球獨家授權；國內A股上市公司香雪制藥[0.00% 資金 研報]和姚記撲克[-0.18%資金研報]亦通過合作方式介入細胞免疫治療領域。除此之外，GE等國際巨頭紛紛將免疫治療過程中使用的試劑、設備列為重點發展項目。

　　我國細胞免疫治療目前還在以“第三類醫療技術”的名義進行，隨著監管成熟，細胞治療產業將進入良性快速發展時期，甚至可能出現以藥品形式獲批的產品。

　　就目前的情況看，免疫治療與化學藥物有很大的區別，一旦有點上的突破，很可能會進入審批綠色通道。

　　免疫治療需要另辟蹊徑？

　　問：近日，清華大學舉辦了“2015精準醫學論壇”，在精準醫療范疇，腫瘤的精準治療占有重要地位，您如何評價國際上關于精準醫學用于腫瘤治療的方向？

　　張明徽：目前，大規模測序和分子生物學技術的進步，使得某些單基因遺傳病（如血友病）的治療上看到了希望。眾所周知，腫瘤是由很多基因突變引起的，腫瘤的很多生物學特性我們并沒有搞清楚。所以對于多數腫瘤的免疫治療而言，尋找特異性腫瘤抗原，實現精準治療難度非常大。

　　問：免疫療法針對腫瘤不是正確的方向？國際上熱門的CART療法進展怎么樣？

　　張明徽：免疫系統對腫瘤的防御是全方位的，通過免疫治療控制腫瘤是最有希望的方向。

　　針對B細胞淋巴瘤的CART治療初步效果非常好，但其副作用是在清除腫瘤細胞的同時，也清除了正常的B細胞，這在短期內影響不大。但從理論上講，這種改造的T細胞如果持續在體內存在或失控，會造成人體B細胞缺失，以及隨之而來的免疫球蛋白缺乏。所以，對于CART細胞，還有很多技術需要進一步完善，如對于其在體內存活時間和擴增數量的有效控制。

　　從這個例子來看，腫瘤治療的精準不太容易做到。國際主流趨勢一直在尋找腫瘤上的特異性靶點，但幾十年來并沒有找到。事實上，免疫系統復雜，腫瘤更復雜，兩個非常復雜的系統結合到一起，要想找到一個精確的靶點不太容易。所以免疫治療需要理論的突破，換角度思考問題，另辟蹊徑。

　　NKT免疫治療適應高發病率腫瘤

　　問：您的免疫治療方法不用尋找“敵人”嗎？

　　張明徽：免疫系統是復雜的，腫瘤是“人民內部矛盾”。腫瘤形成，既有自身基因的問題，也有免疫系統的漏洞。腫瘤的免疫治療，采用尋找敵人而消滅之的理念可能是有偏差的。更重要的是尋找免疫系統的漏洞，把它堵上，實現對腫瘤的控制而不是簡單的消滅。從我的研究和經驗看，免疫系統對腫瘤的控制，遠遠不是現在的理論能解釋清楚的。一種創新技術和藥物，我們對其機理可能一時解釋不清楚，可以看成一個暗箱，可以暫時不清楚里面到底發生了什么，而主要看結果怎么樣，只要我確定這個技術安全、有效，給病人帶來的痛苦很小，就是一個好方法。

　　這樣的例子在醫學上有很多，比如，青霉素發現和應用，在臨床上應用了多年，但其作用機理是在30年之后才研究清楚的。免疫學的歷史上也有很多實例，比如疫苗的應用，抗毒素的應用等等。

　　問：您使用的免疫療法叫什么名字？效果如何？

　　張明徽：叫做NKT細胞治療。NKT這個名字在20年前就出現了，但這個領域的研究一直非常薄弱，主要是因為這種細胞在人體中的含量非常少，在免疫系統里只占百分之一，還有很多亞類。NKT在體外擴增是比較高的技術門檻，但突破了這個技術門檻后，我們的基礎研究和應用才有了快速的突破。

　　2013年，清華大學和解放軍總醫院合作開展了臨床試驗，去年總結了療程超過一年的13位患者情況，其中有10位患者在影像學上出現明顯好轉，評價標準也包括生存質量和免疫學改變，初步的結果是令人振奮的。截至目前，招募的志愿者已超過60位，隨著病例數的增加，療效評價會更加客觀。

　　問：NKT技術治療腫瘤的目標是什么？只是明顯好轉嗎？

　　張明徽：現代醫學的思維，總希望通過放療、化療、手術希望徹底消滅腫瘤細胞，但結果總是不盡如人意。腫瘤的轉移和復發是臨床醫學上最棘手的問題，是世界難題。

　　現在大家對腫瘤治療的觀念有了改變，更多的是接受長期帶瘤生存，這相當于把惡性腫瘤良性化、急性病慢性化，免疫治療其實就起到這種作用。比如，患者帶瘤生存10年、20年、30年，最后這個人去世不是因為腫瘤，從臨床上來講，已經達到治愈的標準。

　　問：您的NKT技術針對特定腫瘤還是不限種類？

　　張明徽：任何一種方法都有適應癥。因為人體中有些免疫豁免區，如腦部、腺體等，這些地方具有免疫屏蔽，細胞進不去，這些部位的腫瘤對于免疫治療的敏感性就差一些。對于免疫細胞能到達的部位的腫瘤，理論上是可以嘗試的。

　　我們目前還是針對發病率高、對轉移復發沒有很好解決辦法的腫瘤，如肺癌、肝癌、胃癌等實體腫瘤。雖然目前針對肺癌已經有了較好的靶向藥物，但復發難以控制，而肝癌、胃癌還沒有發現很好的靶向藥物，所以，我們期待免疫治療在這幾種腫瘤上能發揮更好的作用。

　　投資潛力評估

　　問：為什么還要與傳統方法配合？在療效上，如何區分是傳統方法的作用還是免疫治療的作用？

　　張明徽：腫瘤治療一定是綜合治療，好比打一場戰役，要有戰略戰術的設計，有先鋒，有中軍，有殿后。傳統療法有其優勢，如手術就像急先鋒，手起刀落，99%的瘤子就被清除了，僅靠藥物不可能有這么迅速的效果；在腫瘤發生轉移時不能動手術，這時，精準放療的優勢就體現出來了。現在的3D適型放療技術，就像不見血的手術刀，精度可以達到1毫米以內，對于一些特殊部位和危險區（如腦部）就非常有優勢；化療也不是一無是處，比如針對彌散性的肺非小細胞肺癌，手術、放療無用武之地，使用化療或靶向藥物可以在短時間內將腫瘤病灶迅速消滅。但所有這些傳統方法只能在短期內將腫瘤有效控制，理論上，只要有一個腫瘤細胞沒有被消滅，就有復發的風險。

　　所以，傳統手段是治標的方法，免疫治療是治本的方法，只有結合起來，才能夠達到標本兼治。

　　我們入組的患者多數是經過傳統治療無效或復發后的病人，傳統治療方法已無法再用，腫瘤處于快速進展期，但還在免疫治療的控制范圍內，所以療效是容易判斷的。

　　問：NKT技術有沒有難度，技術門檻怎樣？這會不會帶來難以復制的問題？

　　張明徽：NKT治療技術門檻是很高的。原代細胞的擴增本身就是一種難度很大的技術，NKT在體內的含量很少，要把它擴增到可用于治療的數量就更有技術難度。