溶出度技術的應用

溶出度檢測技術的開發初衷是建立體內外相關性，該項技術自上世紀七十年代誕生以來，對其理解與應用也在不斷發展與變化著。現今，“對產品在多種pH值溶出介質中溶出曲線的測定和比較”，可以在涉及到固體制劑質量的眾多環節上發揮重要作用，本文從幾個方面進行闡述。

創新藥物或新劑型藥物的研發

對于新型藥物制劑（或者對于新型制劑），應以盡可能地在多pH值溶出介質中具有較高溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質中具有緩釋釋放特性為出發點，對于同時試制/研制出的數個處方予以評估，篩選出生產工藝和處方輔料中影響生物特性的關鍵性因素，并繼續采用以上溶出度試驗的方法將這些關鍵性因素不斷優化，直到尋找到能夠區分出這些因素優劣的溶出度試驗條件來，并相應地試制出“好、中、差”三種處方樣品。然后逐步通過動物（主要以Beagle犬為主）、個別人體試驗來確證這三種處方在人體內的差異性，并不斷完善這三種制劑在體外溶出度試驗的差異性和在動物（個別人體）體內差異性的關聯，從而確立起“體內外相關性”；最后規模化生產出最為優良的制劑進行新藥臨床試驗驗證，并最終科學、合理、系統化地擬定出該新產品質量標準中的溶出度試驗參數。

仿制藥的研發

制劑是藥品生產的核心技術，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時在技術上的深入與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內在品質的具體情況以及其中所蘊涵的高科技，就需要采用一種可測定的、客觀、科學、易于重現的評價手段來予以表達與詮釋，從而指導研發人員朝著一個正確的方向去研制、去攻關；溶出度試驗便是目前達到該目標的一種最為有效、最為重要的“武器”。通過對原研制劑和仿制制劑體外溶出曲線的比較，便可不斷優化處方與工藝，從而使仿制藥內在品質無限趨近于原研藥，使生物等效性試驗（簡稱BE試驗）成功率大大提高，從而顯著地降低研發成本、減少研發費用。

目前，人們對溶出度試驗在該方面的應用理解如下：

體外（溶出曲線）一致、體內多數情況一致，則BE試驗成功率高。

體外不一致、體內多數情況下不一致、則BE試驗成功率低。

BE試驗成功、體內一致，并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。因為BE試驗通常是采用年輕健康男性，正處于人體的最佳狀態，其生理環境與服用該藥物的主要人群中老年患者具有一定的差異性，這也是BE試驗的局限性所在。

BE試驗失敗、體內不一致，肯定會在體外某個溶出度試驗條件下找到仿制制劑與原研制劑具有顯著性差異的情況，這也正是溶出度試驗體內外相關性的一個重要體現。需指出的是：有時可能采用溶出度試驗經典的一法和二法無法找到此差距，需借助一些其他特定溶出裝置予以表達，這也正是美國藥典收載溶出度試驗三法~七法的出發點所在。

綜上所述，溶出度試驗的“體內外相關性內涵”在仿制藥研發中得到了充分的外延與擴展。

（注：此部分內容還將在其后的系列報道中予以詳盡闡述）

原料藥和輔料

對于難溶性藥物，應對藥物的成鹽形式、晶型（有效晶型、晶型形狀等）、粒徑（粒度分布范圍及比表面積）、pKa值、不同pH值條件下或不同溶出介質中的溶解度進行研究，并應通過溶出度試驗對這些有可能影響到生物利用度的特性予以優化，從而確定出以上各參數的科學合理范圍指標，以預期獲得更佳的藥物特性。

這里需指出的是，輔料的粒徑、水分等特性亦絕不應忽略。如對于粒徑的研究，藥物溶出時形成的擴散層厚度與粒徑大小密切有關，5μm以下粒子的比表面溶出速度顯著增加。據報道，粒徑小于5μm粒子的比表面溶出速度受攪拌強度影響不顯著，而粒徑在25~35μm范圍的同一藥物粒子則受攪拌影響顯著。粒徑減小固然對藥物溶出有利，但并不是越小越好。因為比表面積的大小中發揮重要作用的為“有效表面積”。如果藥物疏水而溶出介質潤濕性差，會使“有效表面積”降低，此時粒徑減小相反會減緩溶出速度，故應對不同粒度分布的原料藥予以研究。現階段溶出儀廠商紛紛推出針對原料藥溶出度試驗的一些特定裝置與配件，就是為滿足以上研究所用。

生產工藝穩定性的評價

通過對產品溶出曲線的測定，可以評價出生產工藝過程是否予以嚴格控制，且其作為藥品生產質量管理規范（GMP）的一個常規質量控制技術，還可通過批間/批內樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些樣品內在質量是否有所改變。值得一提的是：在質量研究穩定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以確證。

對各類變更的評價

藥物在一個長時間生產的過程中，出于各種各樣的目的可能會發生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產規模變更（放大或縮小）、原輔料來源變更、生產場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，也可通過比較變更前后產品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行生物利用度或生物等效性研究。

對流通環節、有效期內樣品內在品質的評價

在藥品質量監管方面，可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環節樣品、有效期內樣品內在品質是否發生變化。

對同一制劑產品內在品質的評價

目前，仿制藥市場蓬勃發展、方興未艾，同一產品皆有眾多廠家生產。針對這些產品內在品質的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷。

對“治療窗窄”藥物的評價

體外溶出度試驗還有助于對潛在風險的評價和預測，特別是對治療窗（亦稱“治療指數”）窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。例如：中國藥典格列齊特片(II)擬定60分鐘和180分鐘時分別不得過50%和不得少于75%；卡馬西平片在《日本橙皮書》中擬定5分鐘和30分鐘時分別不得過60%和不得少于70%。

其他方面

溶出度試驗還可用于（難溶性藥物）顆粒劑、（難溶性藥物）干混懸劑、咀嚼片、分散片、微粒、支架、脂質體、納米微球和埋植劑等各類制劑的質量研究。同時，對于一些新穎特殊制劑，亦可作為考察制劑生物藥劑學特性的手段之一。

綜上所述，同其他檢測技術相比，溶出度技術越來越能夠反映藥品未來的發展方向，對其應用與深入亦備受矚目與期待。