溶瘤病毒以外溶瘤療法的進展和前進方向

　　最近法國科學家在《自然綜述臨床腫瘤》雜志發表一篇綜述文章介紹現在溶瘤病毒以外溶瘤療法的進展和前進方向（Oncolysis without viruses — inducing systemic anticancer immune responses with local therapies | Nature Reviews Clinical Oncology）。現在非病毒溶瘤療法包括物理手段如熱溶瘤（激光、微波、輻射等）、冷溶瘤、電溶瘤、光溶瘤，和化學手段如溶瘤多肽（如LTX-301）等。上述這些局部物理和化學療法可以和局部/系統給藥的免疫療法（如PD-1藥物）聯用，也有遞送技術試圖解決溶瘤藥物系統給藥問題。目前這個領域有幾個底層問題需要解決，如哪些局部免疫指標能預測全身療效、對于轉移患者哪一類病灶適合給藥、腫瘤的哪個階段適合溶瘤藥物（晚期轉移還是早期手術前）、臨床終點、最佳劑量（最大耐受劑量MTD、還是最優生物劑量BOD）等。

　　藥源解析

　　溶瘤病毒已經是臨床確證概念、并有T-Vec上市，幾乎所有大藥廠都最近幾年收購了溶瘤病毒資產在這個領域布局。溶瘤病毒因為局部給藥所以安全性很好、可以用于手術前新輔助治療，又因為溶瘤釋放多種患者自身腫瘤抗原、所以可以殺傷異質性較高的晚期腫瘤。但是溶瘤病毒生產使用更像細胞療法、非常復雜，患者要在生物隔離間用藥。溶瘤病毒還有一個致命弱點就是一方面需要激活免疫系統殺傷腫瘤，但免疫系統也是病毒的天敵、所以如同人體炸彈可能與腫瘤同歸于盡，這縮短了有效藥物暴露時間。

　　物理、化學溶瘤療法則沒有這個障礙，但是溶瘤是個定義還比較模糊的概念、所以如何開發這類藥物還在探索期，最近Novocure 的腫瘤治療場療法是個重要進展。生物學上溶瘤指細胞膜破損造成的細胞死亡，但治療上溶瘤藥物暗指可以像溶瘤病毒一樣能引起全身免疫反應。多數細胞毒藥物雖然安全窗口很小但也部是地毯式轟炸，否則一點窗口都沒有。成功的細胞毒藥物也是通過細胞內部所謂的程序性死亡機制、多少要遵循一點日內瓦公約。程序性死亡之所以存在就是因為除了執行細胞死刑外還會安排一些后事，這包括減少釋放腫瘤抗原和免疫佐劑如DAMP、以避免正常組織被大規模破壞，也就是避免溶瘤事件。但很多成功化療藥物和物理療法被認為多多少少有一定免疫原性、即有一定溶瘤特征，但系統理性設計還比較早期。

　　理論上溶瘤藥物優勢有兩個，一是充分利用腫瘤細胞內部的腫瘤特異抗原、誘導全面徹底殺傷高異質性腫瘤，二是因為局部給藥所以系統毒性很低、可以用于腫瘤早期治療。化療雖然力大無窮，但有勇無謀。劑量高了患者受不了、劑量低了總會有耐藥株逃逸。溶瘤藥物理論上可以只殺傷一小部分各類腫瘤，然后把得到的抗原信息通知免疫系統、免疫系統會派兵殺傷腫瘤大部隊。這類似火燒赤壁，免疫系統是東風、溶瘤藥物只要每個方隊點燃一條戰船即可。當然理論上這個策略很高明，但實際操作怎么殺傷能釋放最多完整抗原、怎么增加免疫佐劑釋放還需要進一步研究。畢竟連周公瑾也沒有孔明借東風的神力，而我們多數人還是蔣干的水平。

　　化療的系統毒性是個老大難問題，基本上孩子和洗澡水一起倒掉。這里有兩個層面的問題，一是晚期腫瘤作為系統疾病局部給藥如果不能引起全身反應意義有限。所以溶瘤藥物的一個主要目標是要局部給藥能產生遠端效應，這個性質已經在很多臨床前實驗和部分臨床試驗中得到驗證。二是局部給藥藥物在局部能停留多久。化療局部給藥通常很快逃逸到全身、所以效果有限。如果失火的城門樓子在最上坡、救火的水還是基本得把全城都淹了。但隨著腫瘤殺傷機制研究的深入，現在已有一些生物通路可以把瞬時細胞毒轉化成長期免疫應答。類似太陽能發電，太陽落山后還可以繼續享受太陽的能量。

　　免疫療法是最近10年腫瘤治療的最大突破，溶瘤藥物則是免疫療法的下一個前沿、有望成為通用型腫瘤治療全程用藥。溶瘤病毒只是一個概念驗證先驅，后浪非病毒溶瘤藥物可能會帶來更多驚喜。