生物物理所等揭示G蛋白耦聯受體的信號轉導機制

　　9月8日，中國科學院生物物理研究所的王江云課題組和山東大學醫學院的孫金鵬課題組應用最新的非天然氨基酸編碼技術，揭示了G蛋白偶聯受體重要的信號轉導機制，相關文章發表在Nature communications上。

　　G蛋白偶聯受體（GPCR）是藥物研究的重要靶點，超過30%的臨床處方藥是直接作用在GPCR上的，相關的研究已經獲得了10次諾貝爾獎。GPCR主要通過G蛋白或者Arrestin信號轉導行使功能，然而無論是G蛋白還是Arrestin，如何識別特異的受體產生的信號指令，并翻譯成下游的功能的機制是不清楚的。

　　王江云課題組和孫金鵬課題組應用最新的非天然氨基酸編碼方法和19FNMR技術，發現Arrestin是通過精確識別受體特異的磷酸化密碼信息，來指導下游信號轉導的機制，并提出了重要的新假說。兩個聯合實驗組的研究發現，Arrestin可以通過N端的10個磷酸化位點來識別特異的受體磷酸化編碼信息，并產生相應的多種特異性構型變化，從而選擇性地結合下游蛋白，產生多種功能。

　　據此結果，聯合小組提出了受體信號轉導的笛子模型：受體的磷酸化編碼產生的花樣指導Arrestin的信號時，就像手指按在笛子的孔上，不同的磷酸化組合可以帶來不同的手指組合，從而形成特異的音符, 指導Arrestin的多樣性功能。一種1-4-6-7的音符可以激活Clathrin，從而介導受體內吞。而另一種1-5音符可以激活SRC，促進細胞的遷移等。考慮到10個磷酸化位點的組合可以帶來超過1000種變化（210-1=1023），因此受體C末端不同的磷酸化花樣就可以引起超過1000種Arrestin的特異性構型；受體在理論上可以通過Arrestin啟動超過1000種信號途徑。這個新的磷酸化編碼理論可以部分解釋長期以來的一個懸而未決的問題：人體內超過800個GPCR如何利用僅有的24個效應器蛋白（20個G蛋白，4個Arrestin)行使多種多樣的（>10000種）細胞功能。

　　山東大學醫學院與中科院生物物理所聯合培養學生楊帆為該文第一作者，王江云和孫金鵬為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委員會和山東省杰出青年基金的資助。所有工作均在國內完成。

GPCR磷酸化編碼介導的arrestin信號轉導途徑