癌癥疫苗將如何取得成功？

　　繼免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法和現在的ADC之后，治療性癌癥疫苗似乎有望成為下一個改變腫瘤治療標準的創新型療法。盡管癌癥疫苗在過去幾十年中遭遇挫折，但隨著對腫瘤生物學的更好理解和技術進步——例如基因測序、人工智能和機器學習以及 mRNA 疫苗平臺開發，正在迎來新的發展，并引發人們對這種潛在治療方式的熱情。

　　目前有 400 多項癌癥疫苗試驗涉及各種適應癥。與其他近期的治療創新一樣，制藥企業將面臨支付方的壓力，被要求證明癌癥疫苗與現有選擇相比可能要高昂的價格是合理的。對于正在研發癌癥疫苗的公司來說，要考慮今天的開發決策將如何影響明天對價值和價格的看法了。

　　主要實體癌癥和血液癌癥的疫苗試驗

　　一、展示癌癥疫苗開發的價值

　　理論上，治療性癌癥疫苗在輔助治療或微小殘留疾病環境中最有效，因為這些情況下腫瘤負荷相對較低，免疫抑制機制也不太牢固。然而，相當一部分癌癥患者是在晚期才被診斷出來的（82% 的肺癌、63% 的結直腸癌和 89% 的胰腺癌是在晚期才被診斷出來的），此時單靠疫苗可能無效。鑒于有多種既定的治療方式，在早期階段展示臨床差異化和價值可能具有挑戰性，這增加了挑戰性。

　　那么，制藥企業應該優先采取哪些策略來為早期和晚期的癌癥疫苗建立差異化的價值敘述？

　　1. 瞄準早期階段。對于患者通常早期診斷的疾病，證明其臨床優勢優于既定的治療標準可能具有挑戰性。制藥企業應準備好與現有療法進行面對面的試驗，尤其是在尋求進入美國以外的市場時，監管機構要求提供明確的差異化證據來證明高昂的價格是合理的。

　　為了提高價值，一些制藥企業正在探索將癌癥疫苗作為標準治療的補充。這一策略旨在通過為患者提供更全面、可能更有效的治療方案來提高治療效果。

　　在美國以外，成熟的總生存期 (OS) 數據仍然是報銷決策的黃金標準，但為針對早期癌癥的疫苗生成該數據將是一項挑戰——無論公司是尋求疫苗單一療法還是與成熟藥物聯合使用。這是因為治療對 OS 的影響可能只有在長期隨訪后才會顯現出來。早期人群的異質性只會使解釋更加復雜。

　　在此背景下，盡可能利用與支付方的早期咨詢會議來探索替代的、與患者相關的終點變得至關重要。FDA 最近承認微小殘留病 (MRD) 是多發性骨髓瘤加速審批的可接受終點，這表明朝著正確的方向邁出了一步。

　　除了從一開始就展示其價值外，制藥企業還應專注于市場塑造活動，例如促進早期篩查，以確保所有符合條件的患者都能盡早獲得癌癥疫苗的考慮，從而確保疫苗有效。鑒于治療開始的時間有限，對醫生進行疫苗資格標準教育也是確保他們能夠及時做出適當治療決定的關鍵。

　　2. 針對復發和難治性環境。雖然癌癥復發或對其他治療方案無反應的患者未得到滿足的需求很高，但證明晚期癌癥具有臨床意義的療效可能很困難。主要挑戰來自于存在完善的腫瘤微環境，具有高度的免疫抑制，阻止癌癥疫苗達到其目標。為了克服這一障礙，制藥企業可以利用癌癥疫苗與已證明能破壞腫瘤微環境的療法相結合的協同效應。事實上，許多臨床試驗正在通過研究疫苗與免疫檢查點抑制劑的結合來增強患者的免疫反應。

　　二、癌癥疫苗開發中的成本價值難題

　　大多數正在研發的治療性疫苗都與PD-(L)1 抑制劑聯用開展研究，因此聯合療法價格昂貴。雖然初代PD-(L)1 將從 2027 年開始面臨生物仿制藥的競爭，但它們很可能會被后續藥物（如雙特異性藥物）和針對 PD-(L)1 以外生物標志物的下一代生物制劑所取代。無論采用哪種組合，最終的方案都可能對支付方的預算產生重大影響，特別是如果要解決更大的早期適應癥。這些組合可能會突破支付方愿意支付的界限。

　　盡管聯合療法的成本高于單一療法，但其價值并不總是成比例增加。這種差異導致歐盟對聯合療法的價值評估為負值，2011 年至 2020 年間，監管機構拒絕了超過三分之一的聯合療法，這一比例大約是單一療法的三倍。那么，制藥企業應如何應對未來癌癥疫苗的可及性和可負擔性這一復雜問題呢？

　　鑒于支付方不喜歡更復雜的協議，一種潛在的解決方案是采用強調簡單性的替代合同方案。盡管制藥企業過去曾探索過風險分擔模式，但其設計和執行的復雜性往往被證明是難以克服的。作為替代方案，制藥企業可以與支付方合作創建透明且易于管理的模型。示例包括：

　　1. 攤銷模型。該模型允許將治療費用分攤到一定時期內，從而幫助分攤高昂的前期治療費用。

　　2. 有證據生成的覆蓋。在這種模式下，制藥企業和支付方同意在生成有關其有效性的證據時承擔治療費用。如果治療達到商定的療效閾值，支付方將繼續承擔其費用。如果沒有，制藥企業可能需要退還全部或部分治療費用。

　　3. 訂閱模式：在這種模式下，支付方同意每月支付固定金額以獲得治療。這為制藥企業提供了可預測的收入來源，同時使患者更容易獲得高成本疫苗。

　　制藥企業已成功地將每種協議類型應用于其他昂貴的療法，因此它們為昂貴的癌癥疫苗提供了潛在可行的模型。

　　三、個體化新抗原治療的機遇與挑戰

　　個性化新抗原療法 (Individualized neoantigen therapies，INT) 正在成為癌癥疫苗開發中最有前途的候選療法之一。與傳統的癌癥治療方法不同，INT 可以根據每位患者獨特的腫瘤突變特征進行量身定制，因此具有高度個性化。

　　由于 INT 旨在攻擊腫瘤獨特的基因變異，因此它有可能刺激更強、更有效的免疫反應。通過靶向新抗原（患者正常細胞中不存在的“新”抗原），這些疫苗可以幫助免疫系統更準確地識別和攻擊癌細胞，同時保護健康細胞。這可能會帶來更有效的治療，副作用更少。

　　最近，英國建立了多項戰略合作伙伴關系，以加速腫瘤新抗原疫苗的開發。2016 年，帕克癌癥免疫治療研究所與研究機構、非營利組織和制藥行業合作，成立了腫瘤新抗原選擇聯盟 (TESLA)，以促進突破性免疫療法（包括癌癥疫苗）的開發。2023 年 1 月，英國政府與生物科技公司 BioNTech簽署了一份諒解備忘錄，以加速個性化 mRNA 免疫療法的臨床試驗，目標是到 2030 年底為多達 10000 名患者提供個性化治療——無論是臨床試驗還是已獲批準的治療方法。

　　然而，INT 的開發和交付帶來了獨特的挑戰。識別新抗原、生產定制產品并將其交付給患者是一個復雜、耗時且昂貴的過程。存儲和管理這些 INT 的物流通常需要冷鏈存儲，這帶來了額外的障礙。那么，當這些治療方法可用時，INT 制藥企業應該如何考慮分銷以鼓勵廣泛使用呢？

　　鑒于 INT 的副作用預計比 CAR-T 輸注的副作用更易于控制，因此在社區環境中以門診形式進行 INT 給藥應該是可行的。一些 INT 將與其他療法（例如檢查點抑制劑）配對使用。利用這些聯合療法的現有基礎設施，并輔以量身定制的支持，將是促進廣泛應用的關鍵。

　　INT 制藥企業需要應對三大挑戰：

　　1. 物流。多劑量 INT 疫苗的儲存將帶來重大挑戰，因此制藥企業應準備好提供物流支持。擁有強大超低溫儲存能力的供應商可能只需要幫助處理增加的患者負荷。與此同時，那些資源有限的供應商可能需要求助于第三方服務來幫助克服物流復雜性。許多第三方物流公司和專業分銷商都有本地存儲解決方案，但制藥企業需要定制分銷模式以克服物流挑戰，并與供應商簽訂適當合同以盡量減少負擔。

　　2. 責任。多療程療法會帶來合規風險，并引發關于誰對未使用產品負有經濟責任的問題，例如，如果患者未能完成整個療程。確定產品生產后的責任方將至關重要，尤其是對于多劑量 INT。

　　3. 供應商經濟。雖然基因療法制藥企業一直在與專業藥房合作，以支持物流并減輕與昂貴療法相關的現金流風險，但這種模式可能并不適合所有人。一些供應商可能會更喜歡購買和支付模式，這樣他們就可以直接管理采購和報銷，從而更好地控制成本并可能提高財務績效。

　　為了使 INT 得到廣泛采用，制藥企業需要提供一系列靈活的分銷模式，以滿足不同供應商的獨特需求和能力。通過提供一系列靈活的分銷模式，INT 制藥企業可以幫助促進這些藥物順利融入現有的供應商生態系統。

　　四、癌癥疫苗的未來可能是預防性的

　　2010 年，美國國家乳腺癌聯盟 (NBCC) 制定了一個雄心勃勃的目標，即在 2020 年前開發出一種預防乳腺癌的疫苗。在截止日期過去四年后，我們擁有的唯一預防癌癥疫苗是針對病毒誘發的癌癥，如乙肝和 HPV。然而，形勢正在發生變化，針對有患癌風險的患者或預防緩解期患者復發的試驗顯示出令人鼓舞的早期結果。

　　雖然我們還沒有達到這個目標，但這些進展表明腫瘤學的模式可能從治療轉向預防。預防性疫苗可能成為癌癥管理多方面方法的重要組成部分。隨著研究的進步，將預防策略整合到護理標準中可能成為一個現實的目標，有助于更全面、更積極主動地進行癌癥治療。

　　即使沒有預防性癌癥疫苗，治療性癌癥疫苗的出現也將腫瘤學推向范式轉變的風口浪尖。雖然展示價值、建立適當的定價框架和確保公平獲取疫苗會帶來挑戰，但這些疫苗徹底改變癌癥治療的潛力是巨大的。未來的旅程很復雜，但前景不容否認，因為回報可能會改變全球數百萬患者的生活。

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