癌癥細胞補給線或為藥物研發提供新靶標

如果血管生成擬態的確為轉移鋪就了道路，那么阻止它就會拯救生命。

2000年3月的一個大冷天，上百位研究人員擠在美國鹽湖城一個賓館的禮堂內，迫切想觀看就癌癥研究中最具爭議性的觀點發起的終極對決。一邊是愛荷華大學癌癥中心癌癥生物學家Mary Hendrix。1年前，她的團隊報告稱，腫瘤細胞能利用血液供應獲取營養物質。這是一種不同尋常且看似新奇的方式。站在對面的是加州大學舊金山分校腫瘤血管生物學家Donald McDonald。他確信，Hendrix和同事對其數據進行了錯誤解讀。“這場辯論有種拳擊比賽的感覺，冠軍腰帶的歸屬則懸而未決。”Hendrix回憶說。

此時，研究人員已了解到，腫瘤會誘導正常血管的內皮細胞形成通往腫瘤的新供給線。這一過程被稱為血管新生。不過，Hendrix和同事認為，有時腫瘤細胞本身會創建自己的血液輸送管道。他們將這種機制稱為血管生成擬態。英國牛津大學組織病理學家Francesco Pezzella介紹說，Hendrix等人在1999年發表的論文“引起了不小的轟動”。這場在猶他州舉行的辯論，則是針對該概念發起的首次公開討論。

最終，雙方均未取得決定性勝利。Hendrix堅持認為，其團隊觀察到的血液循環和網絡代表了腫瘤自身產生的一種微型循環系統。而McDonald反擊說，這些模式是結締組織的折疊，而非輸送血液的管道。從那時開始，爭議逐漸消退。Hendrix和其他研究人員拼湊出腫瘤如何建立自己的血管以及它們如何影響預后和治療的畫面。不過，一些科學家持續發現，該觀點令人深感不安。

如今，血管生成擬態面臨另一場“大考”。針對一種阻止該過程并因此可能限制腫瘤生長的藥物臨床試驗已在美國和中國臺灣進行。如果這種藥物成功了，它將支持Hendrix和其他研究人員在近17年間堅持的觀點。它或許還能解釋癌癥治療中一些最被熱炒的藥物——血管生成抑制劑為何表現不佳。

攪動癌癥領域

血管生成擬態之所以能攪動癌癥領域，是因為它破壞了關于腫瘤如何獲取血液供應的主流觀點。上世紀70年代，來自哈佛醫學院的Judah Folkman提出，腫瘤會長大，是因為它們觸發了血管生成，從而誘導產生將營養物質和氧氣輸送至快速分裂的癌癥細胞的新血管。他認為，阻止這些血管的生長將餓死腫瘤細胞。Folkman也一直在試圖說服癌癥研究人員中的血管新生懷疑論者。不過，到上世紀90年代，制藥公司開始忙著研發抑制血管新生的化合物，而DNA先驅James Watson宣布，Folkman的方法“將在兩年內治愈癌癥”。

然而，Hendrix和同事認為，如果腫瘤有另一種方式獲得其需要的血液，那么抗血管生長的化合物可能會失敗。隨后開展的血管生長抑制劑臨床試驗證實了他們的疑慮。盡管包括阿瓦斯丁、多吉美在內的一些藥物已在美國獲批用于治療癌癥病人，但它們只能暫時減緩腫瘤生長。腫瘤則通常變得具有抗藥性。Pezzella介紹說，如今證據表明，Hendrix是對的。“血管生成擬態是腫瘤發展出的獨立于傳統血管生成的方式之一。”

Hendrix和包括愛荷華大學病理學家Robert Folberg在內的同事并未打算向血管新生引發的興奮潑冷水。他們研究了為何一些黑色素瘤是致命的，能迅速擴散并且經常導致病人死亡，而另一些卻沒有那么危險。在一項試驗中，他們將人類黑色素瘤細胞移植到模擬細胞外基質的膠體中。Hendrix表示，侵略性的腫瘤細胞“在矩陣中遷移并將其揉成一團”，從而引發管道網絡的形成。

Folberg在生長于病人眼中的黑色素瘤內發現了類似模式。“我們簡單地假定，它們是血管。”如今是奧克蘭大學威廉·博蒙特醫學院院長的Folberg說。

研究人員更加仔細地觀察了眼部黑色素瘤，并且注意到其與血管的另一個相似之處：一些管道含有紅細胞。不過，令科學家吃驚的是，這些網絡缺少內襯在正常血管中的內皮細胞。這表明，癌癥本身會形成管道。1999年，一篇出現在《美國病理學雜志》上的評論文章認為，這些發現有著非常深遠的臨床意義。

不過，在幾個月后發表于同一雜志的反駁文章中，McDonald和另外兩位研究人員基于若干理由抨擊了上述論文，比如其并未表明血液流經的是這些管道。McDonald等人提出，管道內的血液細胞可能從傳統的腫瘤血管中滲漏出來。他們認為，血管生成擬態的證據“既沒有說服力，也不新奇”。

或促進癌癥轉移

目前，Hendrix和其他科學家正致力于研究血管生成擬態可能的作用機制。他們仍不確定，這些以腫瘤為“棋子”的網絡如何連接到正常的循環系統中。然而，他們確信的是，隨著腫瘤利用其細胞建立血管，這些細胞會開啟通常定義內皮細胞的很多相同基因。例如，在正常血管中，如果內皮細胞未釋放抗凝化合物，凝塊便會形成并導致堵塞。“這是形成自身血管的癌癥細胞不得不解決的一個現實問題。”北卡羅來納大學教堂山分校血管生物學家Drew Dudley表示。很明顯，癌癥細胞有自己的解決辦法。Hendrix和同事發現，涉及血管生成擬態的癌癥細胞會釋放一些相同的抗凝血分子。

只有腫瘤中的特定細胞看上去具備生成血液輸送管道的能力，而且它們可能同所謂的癌癥干細胞存在重疊。癌癥干細胞是腫瘤內的罕見細胞，被很多研究人員認為能推動癌變腫塊的整體生長。比如，波士頓布萊根婦女醫院皮膚病理學家George Murphy和同事報告稱，具備血管生成擬態能力的黑色素瘤細胞表現出諸如對化療藥物有抗藥性、能分化為不同細胞類型等癌癥干細胞具有的特征。

這些聰明的細胞建造的管道具有危險性，原因不僅在于它們使腫瘤獲得了所需的血液。血管生成擬態還可能促進癌癥轉移，而這要對大多數癌癥患者死亡負責。在一項去年發表于《自然》雜志的研究中，劍橋大學分子生物學家Greg Hannon用一種DNA條形碼即特定核苷酸序列，標記了單獨的乳腺癌細胞，并將它們注射進小鼠體內。一些細胞形成了腫瘤，而其中一些腫瘤又引發了轉移。

啟動一期試驗

如果血管生成擬態的確為轉移鋪就了道路，那么阻止它就會拯救生命。研究人員測試了若干標準的血管生成抑制劑能否抑制血管生成擬態，但它們似乎在做相反的事情。通過阻止正常血管的形成并且使腫瘤失去氧氣，這些藥物看上去會引發癌癥細胞建立自己的血液“高速路”。

位于中國臺北的生物科技公司TaiRx正在研究一種替代方法。該公司最初研發了一種植物化合物的衍生物CVM-1118以阻止癌癥細胞生長。TaiRx高級副總裁Yi-Wen Chu將藥物送到其博士生導師Hendrix那兒，以確定它能否阻止血管生成擬態。

這種藥物做到了，它成功抑制了Nodal的活性。Nodal是一個讓癌細胞更像干細胞以驅動血管生成擬態的基因。

今年，該公司啟動一期試驗，在患有各種無法治愈癌癥的病人中評估CVM-1118的安全性及其藥效。

Hendrix介紹說，盡管CVM-1118是首個靶向血管生成擬態并進入臨床試驗的藥物，但制藥公司仍在試圖研發其他藥物。一些公司已將候選藥物送到Hendrix那里，盡管她并未透露這些公司的名字。