白血病有救了！科學家又發現一高效藥

　　端粒酶能在包括急性髓性白血病（AML）在內的大多數人類癌癥中實現永久復制，伊美司他（Imetelstat）是一種首創端粒酶抑制劑，其對骨髓纖維化和骨髓增生異常綜合征均有一定的臨床療效。近日，一篇發表在國際雜志Nature Cancer上題為“Imetelstat-mediated alterations in fatty acid metabolism to induce ferroptosis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia”的研究報告中，來自澳大利亞QIMR Berghofer醫學研究所等機構的科學家們通過研究有望開啟一種靶向作用急性髓性白血病的全新療法，或能為那些對當前療法不再產生反應的患者帶來一定的治療希望；相關研究結果不僅能推動血液癌癥療法的開發，對于治療其它類型的癌癥也具有非常重要的意義。

　　這項研究中，研究人員在調查藥物伊美司他有效殺滅白血病細胞時獲得了一項意外的發現，他們發現，該藥物能誘導一種稱之為鐵死亡（ferroptosis）的細胞死亡方式，同時他們還首次揭示了在利用該藥物治療的白血病樣本中誘發細胞死亡的詳細生物學過程。這一研究發現或有望推動伊美司他在骨髓發育不良和急性髓性白血病患者機體中進行的世界首個II期臨床試驗，目前該試驗正在澳大利亞的布里斯班皇家婦女醫院和阿德萊德皇家醫院，及德國和法國的一些地點進行。

　　盡管這項研究尚處于發現的早期階段，但其或許會為血液癌癥患者的治療帶來一種新的治療策略；Lane教授說道，這或許讓我們非常興奮，因為其本質上意味著我們能擁有一種殺死血液癌癥細胞的新型武器，以及一本能解釋這一武器如何發揮作用的使用手冊。血液癌癥通常在擴散到全身時才會被診斷出來，因此諸如手術和放療等治療手段的效果往往要差得多，傳統的化療有時并不會發揮作用，而且有些患者根本不會產生反應。

　　藥物伊美司他有望治療人類急性髓性白血病和其它類型癌癥。

　　圖片來源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00653-5

　　因此，目前研究人員迫切需要開發出針對全身血液癌癥的新型療法。研究者表示，在我們的“武器庫”中有了額外的武器或許能創造很多機會，尤其是將這種藥物與其它類似的藥物、以及諸如化療等當前療法和其它新型癌癥療法進行結合，這或許就能改變我們治療血液癌癥患者的方式，尤其是那些已經沒有治療選擇的患者。研究者Bruedigam博士說道，這是一個巨大的研究項目，我們對藥物伊美司他非常感興趣，因為其能靶向作用染色體末端的DNA序列—端粒，我們使用了高精尖的功能遺傳學實驗，基本上敲除了患者樣本中人類基因組的每一個基因，以此來試圖理解為何該藥物能有效抵御白血病。當我們發現另一個獨立的過程也在發生時，頓時讓我們靈光乍現，即我們發現了細胞死亡通路—鐵死亡模式。

　　如今，全球的科學家們才剛剛開始探索鐵死亡的潛力，鐵死亡僅僅是10年前才被研究人員所發現；其與諸如細胞凋亡等其它細胞死亡類型不同，因為這或許就為科學家們開發新型抗癌療法提供了新的思路；同時本文研究還增加了科學家們對新型細胞死亡通路的理解，這不僅僅對于開發新型血液癌癥療法具有重要意義，對于其它類型的癌癥也是如此。研究者表示，藥物伊美司他能進入白血病細胞中，并于調節脂肪酸代謝的兩種重要酶類相互作用，從而就會引起導致細胞膜破裂的改變，并最終導致白血病細胞死亡；目前該藥物在急性髓性白血病患者的國際II期臨床試驗中已經進行了一半，研究人員希望再招募25名患者進行研究；盡管該試驗目前只進行了9個月時間，但研究人員已經看到了一些非常有希望的跡象。

　　綜上，本文研究結果表明，藥物伊美司他能促進含有多不飽和脂肪酸的磷脂的形成，并導致脂質過氧化和氧化性壓力水平過高，同時藥物性抑制鐵死亡還會降低該藥物的療效；因此研究人員就能利用對這些機制的見解來開發一種優化的治療性策略，并使用氧化性壓力誘導的化療來使患者樣本對伊美司他敏感，從而在急性髓性白血病中實現實質性的疾病控制。