眼見為實！病毒也可“雙殺”，徹底摧毀腫瘤“防御塔”

Image credit: NIH National Cancer Institute Visuals Online, Elisabetta Palazzo.

　　正式介紹這項突破成果前，先帶大家簡單了解一下“溶瘤病毒（oncolytic viruses）”這類療法。

　　根據維基百科的定義，溶瘤病毒是一類能夠優先感染和殺死癌細胞的病毒。

圖片來源：Science

　　自1991年《科學》雜志報道了第一個基因工程的溶瘤病毒以來，經過二十多年的發展，這類抗癌療法已經邁入了新的發展時期。2006年，中國批準了世界上第一個溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市，用于治療晚期鼻咽癌。2015年，安進公司用于治療晚期黑色素瘤的腫瘤疫苗T-Vec正式獲批，成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法。

　　去年，JAMA Oncology上的一篇綜述稱，目前是溶瘤病毒臨床研究最活躍的階段。有多種多樣的病毒已經被作為一種潛在的抗癌療法，包括皰疹病毒（Herpesvirus）、腺病毒（Adenovirus）、牛痘病毒（Vaccinia Virus）、麻疹病毒（Measles Virus）、柯薩基病毒（Coxsackievirus）、脊髓灰質炎病毒（Polio Virus）、逆轉錄酶病毒（Retrovirus）等。

　　巧妙的“改裝”

　　前文提到的能夠實現“雙殺”的病毒正是“腺病毒”的一種，叫做enadenotucirev。當然，之所以能夠實現“雙殺”，是因為科學家們對這種病毒進行了巧妙的“改裝”。

　　具體來說，經研究人員處理后的enadenotucirev只會感染癌細胞，而不會感染健康細胞。此外，科學家們給這種病毒添加了一組“遺傳指令”，使得被病毒感染的癌細胞會產生一種名為“雙特異性T細胞銜接器”（bispecific T-cell engager，BiTE）的蛋白質。

　　BiTE這種蛋白質能夠結合兩種類型的細胞：T細胞（一種免疫細胞，負責殺死體內缺陷的細胞）和成纖維細胞，然后讓T細胞殺死成纖維細胞。

　　為什么要“殺死”成纖維細胞呢？因為在腫瘤中，這類細胞會充當癌細胞的“保護傘”，使癌細胞免受免疫系統的攻擊，同時，它們還會給癌細胞提供生長因子和營養。很多時候，即便大多數癌細胞被殺死了，成纖維細胞也能保護殘余的癌細胞，幫助它們卷土重來。

　　延時視頻顯示，癌細胞（黑色）在被病毒殺死時會變成明亮的綠色。此時，成纖維細胞（紅色）并不受影響。Credit: J Freedman/Cancer Research

　　先前的局限

　　先前，其他科學家也嘗試開發了用于殺死幫助癌癥發展的“壞成纖維細胞”的方法。但這些方法都產生了毒性作用，因為它們不僅會殺死與癌癥相關的“壞成纖維細胞”，還會殺死全身的成纖維細胞，包括骨髓和皮膚中的“好成纖維細胞”。

　　如何做到只攻擊“壞成纖維細胞”呢？在這項新研究中，通過改造enadenotucirev這一病毒，科學家們使得BiTE這種蛋白質只在被病毒感染的癌細胞中產生，而不在機體的其它地方產生。如此一來，BiTE就只能在腫瘤內部激活T細胞，進而攻擊“壞成纖維細胞”，發揮抗癌作用。

　　目前，科學家們已經在人類癌癥樣本中成功測試了這一療法。同時，他們也在健康的人類骨髓樣本中檢測了這一“雙殺病毒”，并發現，該病毒并沒有引發毒性或不恰當的T細胞激活。

圖片來源：Cancer Research

　　未來的前景

　　上述研究成果于11月18日以“An Oncolytic Virus Expressing a T-cell Engager Simultaneously Targets Cancer and Immunosuppressive Stromal Cells”為題發表在《Cancer Research》雜志上。這是實體瘤中與癌癥相關的成纖維細胞首次以這種方式被“攻擊”。

　　科學家們稱，如果進一步的安全性測試取得成功，這種雙作用病毒（dual-action virus：既能殺死癌細胞，又能殺死成纖維細胞）最早可能會于明年在癌癥患者身上進行測試。

　　對于這項突破成果，英國醫學研究理事會（Medical Research Council）分子與細胞醫學部門負責人Nathan Richardson博士表示，作為一種治療癌癥的新途徑，免疫療法目前勢頭正盛。“雙殺”病毒這種創新的、能夠同時靶向癌癥及其周圍保護組織的新技術有望幫助改善癌癥患者的治療結果。不過，他也強調，進一步的臨床研究非常關鍵，這將確定刺激患者的免疫系統是否會產生意想不到的后果。