研發新前沿：PD1抗體臨床研究結果匯總

　　PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫病，所以PD-1是我們人體的一道護身符。

　　腫瘤細胞所具有的逃避免疫系統的能力，是通過在其表面產生的程序性死亡配體（PD-L1）結合到T細胞的PD-1蛋白上實現的。機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制而不能發現腫瘤以至于不能向免疫系統發出需要攻擊腫瘤和殺傷腫瘤細胞的治療。PD-1抗體是針對PD-1或者PD-L1的一種抗體蛋白，使得前兩種蛋白不能發生結合，阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

　　關于PD-1抗體的臨床療效，目前已有的結果包括：PD-1抗體能控制 50%皮膚癌的癌癥進展，治愈10%左右的皮膚癌病人；也能控制24%具有頑固非小細胞肺癌的病人。百時美施貴寶最新的臨床試驗顯示他們的PD-1單抗 nivolumab [Opdivo] 能使41%的患者存活超過一年。

　　最新的研究結果包括：

　　1. MPDL3280A可使轉移性三陰乳腺癌長期緩解

　　在 2015AACR年會上，約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心(Kimmel Cancer Center)的腫瘤內科學副教授 Leisha A. Emens, MD, PhD做出的報道指出，MPDL3280A這一具有抗PD-L1作用的單克隆抗體，在晚期三陰性乳腺癌中表現出了持久的療效。乳腺癌是威脅我國女性健康的頭號惡性腫瘤，其中轉移性三陰乳腺癌是出了名的難治，而且在接受化療的患者中，長期緩解是很難獲得的。MPDL3280A的療效無疑為腫瘤患者帶來了新的希望。這項研究共納入54名轉移性三陰性乳腺癌受試者，每三周接受一次MPDL3280A注射。在所有21個可評估療效的受試者中，免疫細胞的PD-L1 水平達到或超過5%。總體有效率為19%(95%CI：5%-42%)，24周無進展生存為27%(95%CI：7%-47%)。其中，完全緩解兩例，部分緩解兩例。更讓人驚喜的是，這里面有3個患者在停藥之后仍然維持了緩解。受試者的目標病灶縮小，但其他地方出現了新的病灶。然而這些新病灶最終還是對治療表現了應答。在54個可評估安全性的受試者中，MPDL3280A耐受良好。乏力、惡心、發熱、食欲下降、虛弱是最常見的治療相關不良事件。11%的受試者出現了3級治療相關不良事件，僅有1例出現4級肺炎。2例死亡原因正在調查當中。

　　2．Keytruda治療惡性胸膜間皮瘤疾病控制率高達76%

　　根據默沙東公布的Keytruda（pembrolizumab）治療實體瘤的一項Ib期KEYNOTE-028研究數據，Keytruda治療在25例胸膜間皮瘤（pleuralmesothelioma，PM）患者中取得了28%的總緩解率（ORR），并有48%的患者病情穩定，疾病控制率達到了 76%。在分析數據時，有40%（n=10/25）的患者仍然在接受治療。該研究中，不良事件與以往報道的Keytruda安全性數據一致。治療相關的最常見不良事件（發生于≥20%患者）包括疲勞（24%）、惡心（24%）。研究中未發生治療相關不良事件的停藥，也沒有發生治療相關的死亡事件。胸膜間皮瘤（PM）是一種原發于胸膜間皮的罕見、侵襲性、惡性腫瘤，治療選擇極其有限。外科手術是該病的主要治療方法，術后輔助放療能控制腫瘤的局部復發，并延長生存期。

　　3. Keytruda和Opdvio治療血癌的潛力

　　對當前任何已獲批藥物均無治療反應的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，接受默沙東Keytruda和百時美Opdvio治療后，能夠達到完全緩解。該研究發現表明PD-1/PD-L1檢查點抑制劑可以調動患者自身的免疫系統來識別并殺死某些類型的血癌細胞。Adcetris是目前唯一批準用于晚期霍奇金淋巴瘤治療藥物，但默沙東的Ib期臨床研究納入的29例難治霍奇金淋巴瘤（HL）患者在治療后出現了病情復發。同時，這些患者中有20例患者此前經干細胞移植治療失敗，其余9例患者無資格或拒絕干細胞移植。數據顯示，經Keytruda治療24周后，總緩解率為66%（n=19/29），6例實現完全緩解（n=6/29，21%），其余13例實現部分緩解。在數據分析時，這19例患者中有17例仍然對Keytruda治療有響應，平均緩解持續時間尚未獲得。所有29例患者中，27例對Keytruda治療表現出一定水平的響應或腫瘤縮小。而百時美的Ib期臨床研究，則納入了23例復發/難治霍奇金淋巴瘤（HL）患者（有87%的患者既往經超過3種療法治療失敗，包括干細胞移植和Adcetris）。數據顯示，經Opdivo治療后平均隨訪40周，總緩解率為87%（n=20/23），完全緩解率為17%（n=4/23）。

　　4. 與Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整體生存率和無進展生存率

　　2015 年4月19日發表在新英格蘭醫學雜志上的一項三期KEYNOTE-006臨床試驗，發現了Keytruda優于Ipilimumab的治療效果。這項研究納入了來自16個國家的834名患者，這些患者每兩周（N=279）、每三周（N=277）進行接受一次Keytruda（N=279）或 Ipilimumab（N=278）治療。三組治療患者之間年齡、性別、ECOG表現狀態、升高的乳酸脫氫酶、轉移情況、PD-L1陽性狀態、BRAF V600E突變情況、腦轉移、之前系統治療情況之間都是匹配的。中位隨訪時間是7.9個月，平均暴露時間是164天（兩周組）、151天（三周組）和50 天（Ipilimumab組）。Keytruda治療最常見的不良反應是：疲勞 (兩周組，20.9%；三周組，19.1%), 腹瀉 (16.9% vs. 14.4%), 臉紅(14.7% vs. 13.4%), 和瘙癢 (14.4% vs. 14.1%). Ipilimumab治療最常見的不良反應是瘙癢(25.4%), 腹瀉(22.7%), 和疲勞 (15.2%)。