假尿苷修飾是細胞中最常見的RNA修飾形式，常被稱為第五堿基，在mRNA疫苗生產中得到了廣泛應用，其異常水平與多種人類疾病，包括線粒體肌病、乳酸酸中毒和環形鐵粒幼細胞性貧血綜合癥（MLASA），有著密切的關系。盡管如此，假尿苷修飾對紅細胞發育、分化的具體影響尚未明確，且MLASA也缺乏有效的治療手段。
4月18日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）主任醫師施均、研究員袁衛平、副研究員初雅婧合作團隊在Blood在線發表研究，首次揭示了tRNA假尿苷修飾調控線粒體氧化磷酸化-mTOR通路影響紅細胞生成的重要基礎理論，并在臨床驗證了mTOR通路抑制劑改善MLASA紅細胞生成、糾正貧血的新策略。
該研究立題源于一例臨床收治伴MLASA的患者。該患者經遺傳性血液病相關基因測序后，被發現攜帶一種未報道過的假尿苷合成酶PUS1基因純合突變。通過構建攜帶該突變的MLASA患者源性誘導多能干細胞（iPSCs）、CRISPR-Cas9原位修復株，以及建立相應的Pus1突變小鼠模型，研究團隊系統揭示了MLASA-iPSCs和MLASA小鼠紅系造血分化異常的關鍵機制是線粒體功能障礙和蛋白質合成受損。突變體PUS1導致線粒體部分tRNA假尿苷修飾喪失、豐度下降，進而導致線粒體氧化磷酸化復合物Complex III亞基翻譯下降。補充與呼吸鏈或血紅素合成相關的線粒體補充劑不能很好地促進紅細胞分化。進一步通過聯合RNA測序、翻譯組測序和蛋白質組分析發現，mTOR信號通路存在大量異常活化。通過mTOR抑制劑雷帕霉素可以促進MLASA-iPSCs的紅系分化，并在MLASA小鼠模型中觀察到有治療效果。
更重要的是，臨床使用雷帕霉素治療顯著改善了MLASA患者的貧血表型。患者用藥一個月后血紅蛋白水平顯著提升并擺脫了輸血依賴，持續用藥一年療效仍得以維持。該研究成功實現了從“臨床治療需求-基礎研究理論-藥物靶點發現-臨床治療驗證”的完整研究閉環。這一發現不僅為理解線粒體tRNA假尿苷修飾在調控紅細胞生成中的關鍵作用提供了新的見解，也為面臨異常蛋白質翻譯導致的貧血患者提供了新的治療策略。
該研究負責人施均表示：“此工作不僅揭示了線粒體中假尿苷修飾在紅細胞生成過程中的新角色，而且為治療MLASA和其他可能與線粒體功能障礙相關的貧血癥提供了新的治療途徑。期待未來能夠將這些發現轉化為更為廣泛的臨床貧血治療實踐，為患者帶來福音。”
該項目獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家重點研發計劃、國家自然科學基金和細胞生態海河實驗室創新基金的支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1182/blood.2023022004
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