研究發現惡性肺腺癌亞型的蛋白靶點及候選藥物

　　肺癌是發病率與死亡率最高的惡性腫瘤，而肺腺癌是肺癌的主要病理亞型。以EGFR抑制劑為代表的靶向治療及以PD1/PDL1靶向性抗體為代表的免疫治療極大地改善了肺腺癌病人的生存預后。然而，肺腺癌中惡性程度最高、以細胞快速增殖為主要特征的PP（Proximal-Proliferative）分子亞型肺腺癌既無法使用靶向治療，也無法使用免疫治療，仍然主要使用療效有限且副作用大的化療。因此，尋找PP亞型肺腺癌的治療新靶點，開發特異性的靶向治療藥物具有重要臨床價值。

　　在國家自然科學基金委和中國科學院的支持下，中科院化學研究所分子納米結構與納米技術重點實驗室方曉紅課題組長期致力于腫瘤相關信號通路蛋白的單分子分析，篩選了一系列靶向肺腺癌細胞的新型蛋白質分子探針－核酸適配體，利用這些核酸適配體，在肺腺癌循環腫瘤細胞（CTC）的富集分離和CTC單細胞基因分析中不斷取得進展，并成功應用于臨床樣本檢測（Adv Mater. 2013， 25 (16)， 2368-73；Small 2016， 12(8)， 1072-1081；Adv. Healthcare Mater. 2018， 7(24)：e1801231），表明這些核酸適配體有非常高的特異性。

　　最近，方曉紅課題組與國家癌癥中心教授宋詠梅等合作，發現LRPPRC（Leucine Rich Pentatricopeptide Repeat Containing）蛋白是其中一條核酸適配體的特異性結合蛋白。通過大樣本臨床切片檢測及大樣本公共數據庫分析，表明 LRPPRC蛋白是一個在PP亞型肺腺癌中特異性高表達的新的腫瘤標志物，與病人的病理分期及預后生存高度相關。課題組進一步針對LRPPRC蛋白的結構特點及亞細胞定位特征開發了一種基于核酸適配體熒光偏振信號檢測的高通量藥物篩選體系，成功篩選到與LRPPRC蛋白直接結合的小分子抑制劑——醋酸棉酚GAA。作為傳統避孕老藥的GAA能特異性結合LRPPRC蛋白，進一步引起LRPPRC通過一種泛素-蛋白酶體非依賴的形式靶向降解。GAA不僅在細胞水平可以抑制LRPPRC陽性腫瘤細胞生長，在人源腫瘤異種移植模型PDX上也顯示較好療效。該研究為現階段無法藥物靶向的高惡性肺腺癌病人提供了一個新的治療型標志物及其對應的治療候選藥物，同時也提出了一種不同于現有PROTAC技術的疾病相關蛋白靶向降解新策略。相關研究工作發表在近期的《美國化學會志》上（J Am Chem Soc. 2019；141(46)：18492-18499），同時基于該項研究結果的臨床三期實驗也正在開展（中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR1900022816）。