HNRNPK／CLCN3軸通過CAF腫瘤相互作用促進LUAD的進展

　　肺癌是一種侵襲性極強的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。LC可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SSCLC)，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占大多數，肺腺癌(LUAD)是最常見的病理亞型。盡管LUAD的診斷和臨床治療有了很大的進步，但由于早期發現困難、轉移率高、對放化療耐藥以及缺乏系統治療，患者的5年存活率仍然很低。

　　因此，深入了解LUAD發生的分子機制，尋找新的分子標記，對于提高LUAD的診斷和治療水平具有重要意義。氯離子通道3(CLCN3)受轉錄輔活化子調控，但目前尚不清楚是哪個核心轉錄因子調控CLCN3。CLCN3在肺腺癌(LUAD)中的作用尚不清楚，與腫瘤微環境的關系尚不清楚。

　　近日，來自鄭州大學的研究者們在Int J Biol Sci雜志上發表了題為“HNRNPK/CLCN3 axis facilitates the progression of LUAD through CAF-tumor interaction”的文章，該研究揭示了HNRNPK/CLCN3軸通過CAF-腫瘤相互作用促進LUAD的進展。

　　研究者用5‘-生物素標記的CLCN3啟動子探針下調啟動子結合轉錄因子。使用LUAD樣本、細胞系和異種移植小鼠模型進行了進一步的研究，并對其機制進行了探討。

　　研究發現CLCN3在人LUAD中表達上調，CLCN3基因敲除可抑制腫瘤的體外增殖和遷移。接下來，異質性核核糖核蛋白K(HNRNPK)被首次證實為CLCN3啟動子結合轉錄因子。從機制上講，HNRNPK基因敲除抑制了CLCN3的啟動子活性，從而在轉錄水平上調控了CLCN3的表達，并確定了結合基序‘GCGAGG’和結合部位‘-538/-248BP’。隨后，RNA-seq數據表明，HNRNPK的主要功能與CLCN3相似。

　　體外和體內實驗結果表明，CLCN3的表達和功能受HNRNPK的調控。通過從人LUAD中分離原代腫瘤相關成纖維細胞(CAF)，研究者證實了HNRNPK基因敲除引起的細胞外CLCN3分泌減少抑制了CAF的激活和轉化生長因子-β1的產生，從而反饋地抑制了核HNRNPK的表達和LUAD的進展。

　　此外，在加入轉化生長因子-CLCN1后這種現象被挽救，揭示了HNRNPK/β軸通過細胞間相互作用促進了LUAD的進展。最后，研究者發現CLCN3和HNRNPK在LUAD患者中表達上調，并與預后不良相關。