研究發現新型效應性Treg細胞亞群

　　調節性T（Treg）細胞對維持自身免疫穩態至關重要，也是腫瘤抑制性微環境形成的重要原因。已有報道表明，Treg細胞要經歷類似CD4 T細胞一樣的活化過程，最終分化為效應性Treg細胞，可分泌抑制性細胞因子，行使免疫抑制功能。TGF-β、IL-10是被普遍研究的免疫抑制因子。近年來研究發現，Treg細胞會分泌一種新型抑制性細胞因子IL-35，該因子已被證實在體內和體外都具有很強的免疫抑制能力，能夠在感染性疾病和腫瘤中引起傳染性免疫耐受。但受限于沒有合適的抗體，目前檢測分泌IL-35的細胞仍非常困難，已知研究均是建立在利用RT-PCR和ELISA技術在細胞總體水平上的檢測，缺乏對分泌IL-35的細胞深入細致的了解。

　　為了深入研究Treg細胞的抑制功能，中國科學院微生物研究所周旭宇研究員課題組利用BAC轉基因技術，構建了IL-35的報告基因小鼠（Ebi3-Dre-Thy1.1小鼠），在該小鼠中可以用細胞表面Thy1.1的表達來指示細胞內IL-35的分泌情況，并可以通過注射Thy1.1抗體在體內研究IL-35分泌細胞的功能。通過報告基因的標記，課題組發現在小鼠體內存在的IL-35分泌細胞主要來源于胸腺來源的tTreg細胞。進一步通過表面分子和轉錄譜分析發現，分泌IL-35的IL-35-Treg和分泌IL-10的IL-10-Treg是兩群完全獨立的效應性Treg亞群，它們具有不同的表面標記、組織分布和轉錄因子的依賴性。IL-35-Treg細胞表達CCR7分子，傾向于留在T細胞區域，在抑制腫瘤免疫中發揮重要功能；IL-35-Treg并不依賴轉錄因子Blimp1的表達。IL-10-Treg細胞則分泌高水平IL-10和多種顆粒酶（Gzms），高表達多種趨化因子受體（如CCR5和CCR4等），傾向于遷移到外周免疫部位發生抑制功能；與IL-35-Treg不同，IL-10-Treg細胞嚴格依賴于轉錄因子Blimp1的表達。該研究證明，IL-35-Treg和IL-10-Treg具有功能的互補性，共同合作維持機體的免疫耐受。

　　在研究工作中，周旭宇課題組利用報告基因小鼠作為研究工具，從表型和功能兩方面揭示了不同效應性Treg細胞亞群（IL-35-Treg和IL-10-Treg）（如圖）。該研究將豐富對Treg免疫抑制機制的認識，或為多種自身免疫疾病、感染性疾病及癌癥等提供新的治療策略。

　　11月14日，相關研究成果在線發表在Cell Reports上，研究工作得到了國家自然科學基金項目和國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）的資助。