研究可視化觀察增強子和啟動子的動態運動控制基因活性

　　盡管密集地排列在細胞核中，但儲存我們遺傳信息的染色體總是處于運動狀態。這使得染色體的特定區域能夠被接觸到，從而激活一些基因。在一項新的研究中，來自奧地利科技學院、美國普林斯頓大學和法國巴斯德研究所的研究人員可視化觀察這一動態過程，并對DNA的物理特性提出了新的見解。相關研究結果發表在2023年6月30日的Science期刊上，論文標題為“Stochastic motion and transcriptional dynamics of pairs of distal DNA loci on a compacted chromosome”。

　　進行前沿科學研究需要跳出思維定式，將不同的科學學科結合起來。有時這甚至意味著在正確的時間出現在正確的地點。對于奧地利科技學院博士后研究員David Brückner來說，當他參加普林斯頓大學Thomas Gregor教授的校內講座時，上述所有事情都發生了。

　　在這一講座的啟發下，Brückner提出了一個想法：對Gregor在講座時呈現的特定數據集進行物理解釋。他們強調了染色體上兩個特定的DNA元件的隨機運動，它們必須接觸才能在三維空間中變得活躍。

　　DNA如何裝入細胞核

　　像人類這樣的有機體建立在儲存在DNA中的基因上，其中DNA是我們的分子藍圖。DNA是一種聚合物，是由四種堿基組成的巨大分子。它位于每個細胞的細胞核中。

　　Brückner解釋說，“根據不同的有機體，DNA聚合物可以長達數米，然而細胞核的大小是微米級的。為了適應這個微小的細胞核，DNA通過像卷軸一樣盤繞變得緊湊，并進一步壓縮成眾所周知的我們都在生物課本上見過的染色體形狀。”

　　他繼續說，“盡管遭受高度壓縮，但染色體并不是靜止的；它們一直在抖動著。”這些動態變化是非常重要的。每當一個特定的基因必須被激活時，DNA聚合物上稱為 “增強子”和“啟動子”的兩個區域必須緊密接觸并相互結合。只有當這種情況發生時，細胞機器才會讀出基因的信息并形成mRNA分子，最終產生蛋白，所產生的蛋白對有機體所需的所有過程都是必不可少的。

　　對細胞核進行追蹤。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf5568。

　　根據有機體的情況，增強子和啟動子可以在染色體上彼此相距甚遠。Brückner解釋說，“用以前使用的方法，你可以得到這些DNA元件之間距離的靜態視圖，但不能得到這一系統如何隨時間演變的結果。”這些作者對這一缺失的信息感到好奇，他們著手動態觀察這些DNA元件是如何分布的，以及它們如何在三維空間中實時移動。

　　可視化觀察基因區域

　　為了實現這一目標，來自普林斯頓大學的實驗科學家們建立了一種方法，在果蠅胚胎的某個時間段內追蹤這兩個DNA元件。通過遺傳操作，這些DNA元件接受熒光標記，增強子區域經照射后可發出綠色熒光，啟動子區域經照射后可發出藍色熒光。利用活體成像（活細胞延時顯微鏡觀察），他們能夠觀察到果蠅胚胎中的熒光位點，看它們如何移動以尋找對方。

　　一旦這些熒光位點接近，基因就會被激活，此外，基因激活后產生的mRNA接受了紅色熒光團標記，因此會發出紅色熒光。Brückner興奮地補充說，“我們得到了增強子和啟動子何時接觸的視覺讀數。這給了我們很多關于它們的軌跡的信息。”

　　DNA密集排列，運動速度快

　　這些作者隨后面臨的挑戰是如何分析這個隨機運動所產生的巨大數據集。Brückner的理論物理學背景使他能夠提取統計數據以了解這一系統的典型行為。他應用兩種不同的、簡化的物理模型來分析數據。

　　一種模型是Rouse模型。它假設DNA聚合物的每個堿基都是一個彈性彈簧。它預測了一種松散的結構和快速的擴散---一種隨機的運動，偶爾這兩種DNA區域會遇到對方。另一種模型稱為“分形球體（fractal globule）”。它預測了一種非常緊湊的結構，因此擴散緩慢。

　　Brückner解釋說，“令人驚訝的是，我們在這些數據中發現這一系統是由這兩種模型的組合來描述的---一種你根據分形球體模型所期望的高度密集的結構，以及由Rouse模型的統計數據所描述的擴散。”

　　由于密集排列和快速運動的結合，這兩個DNA區域的結合對它們在染色體上的距離的依賴程度比以前預期的要小得多。Brückner補充說，“如果這樣的一種系統一直處于流動和動態的狀態，那么長距離溝通就比我們想象的要好得多。”

　　這項新的研究將生物學和物理學的世界結合在一起。對物理學家來說，這很有趣，因為科學家們用已經存在很長時間的物理理論測試了一種復雜生物系統的動態變化；對于生物學家來說，它提供了對染色體特征的深入了解，這可能有助于更詳細地了解基因相互作用和基因激活。