研究在開發膿毒癥治療藥物方面取得進展

　　炎癥性疾病的發病機制與過度活躍的免疫反應密切相關，其中，由Gasdermin D（GSDMD）介導的細胞焦亡扮演了關鍵角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）會在線粒體和細胞膜上形成孔道，引發細胞焦亡和不受控的細胞因子釋放。此前研究表明，細胞外囊泡可將成熟的GSDMD-NT孔道轉移至鄰近細胞，從而擴散焦亡反應，這一現象在膿毒癥患者中尤為顯著。然而，目前大多數GSDMD抑制劑僅針對其上膜成孔階段，對已形成的孔道無效，而膿毒癥患者通常在此階段才接受治療。因此，亟需開發能夠阻斷已形成孔道的抑制劑。由于孔道體積大、表面光滑且結構動態變化大，設計此類抑制劑極具挑戰性。此外，完全抑制GSDMD功能會影響其生理功能，因此需要精準調控而非完全阻斷。

　　為解決上述難題，中國科學院成都生物所研究員王淦研究團隊及其合作者，開發了基于深度學習的原子生成模型（TransForPep），虛擬篩選能夠抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽類分子，并通過實驗進一步檢驗了候選分子的效果，鑒定出能夠選擇性靶向GSDMD-NT孔道，而不影響白細胞介素-1β的加工或GSDMD激活的肽類分子SK56。

　　實驗結果顯示，SK56可有效抑制巨噬細胞焦亡和細胞因子釋放，并在孔道形成后進入細胞以減少線粒體損傷，同時依賴細胞ESCRT膜修復系統發揮細胞修復作用。SK56可阻止樹突狀細胞過度激活，避免其攝取來自焦亡細胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡類器官模型中，SK56還阻止了焦亡反應向鄰近細胞的擴散。在膿毒癥延遲治療模型中，即使是在建模開始后的4-16小時才給藥治療，SK56還是顯著提高了小鼠存活率。這一發現表明，SK56對GSDMD-NT孔的選擇性抑制，能夠在保留免疫功能的同時阻斷破壞性炎癥反應，為SK56在膿毒癥的臨床治療應用中，提供了更清晰可行的時間節點和干預途徑。

　　SK56為精準治療炎癥驅動性疾病，如膿毒癥、慢性炎癥和自身免疫性疾病，提供了新的候選藥物。SK56能夠在焦亡反應開始后阻斷孔道并保護免疫功能，有望重新定義相關疾病的治療策略。該研究還展示了人工智能引導的肽類設計，在靶向“不可成藥”生物結構中的潛力，為生物藥物開發開辟了新途徑。盡管研究數據提供了有力的機制解析，但實驗模型尚未完全模擬自然感染的復雜性，尤其是系統性免疫調控環境。未來，研究團隊將進一步探索SK56在自然感染或創傷模型中的效果，研究其治療窗口及與現有抗炎藥物的協同作用，并闡明SK56與GSDMD相互作用的結構基礎。

　　9月15日，相關研究成果以Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response為題，發表在《自然-免疫學》（Nature Immunology）上。研究使用的人工智能模型和訓練數據庫已免費開源。研究工作得到國家自然科學基金、云南省心血管系統疾病臨床醫學研究中心、云南省心血管疾病重點實驗室等的支持。