研究揭示乙肝相關慢加急性肝衰竭進展的新機制

近日，中山大學附屬第一醫院器官移植中心教授何曉順/郭志勇團隊與中山大學生命科學院教授鄺棟明團隊合作，研究揭示了乙肝相關慢加急性肝衰竭進展的新機制。相關成果發表于《肝病學》（Hepatology）。

記者獲秘，研究團隊通過深入分析正常肝臟、HBV（乙型肝炎病毒）相關肝硬化以及慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的組織轉錄組測序數據和組織原位染色數據，明確指出肝細胞焦亡是HBV相關ACLF患者病變肝臟組織中的主要細胞死亡模式。進一步研究發現，這一過程是由于HBV復燃再激活的肝細胞中MHC-I（主要組織相容性復合體I類分子）缺失，進而激活了細胞毒性NK（自然殺傷）細胞所介導的。

從作用機制層面深入探究，研究團隊揭示了NK細胞通過穿孔素/顆粒酶依賴的途徑，觸發GSDMD/Caspase - 8依賴的肝細胞焦亡。與此同時，研究還觀察到中性粒細胞會在發生焦亡的肝細胞周圍選擇性聚集。而來自焦亡肝細胞的HMGB1（高遷移率族蛋白B1），正是誘發周圍聚集的中性粒細胞產生NETs（中性粒細胞胞外誘捕網）的關鍵因素。

HBV相關ACLF患者預后狀況不佳，一個重要原因在于缺乏有效的預后標記物。MPO-DNA作為NETs的血漿標記物，為預后評估提供了潛在方向。基于前期研究基礎，研究團隊進一步探究血漿MPO-DNA能否作為HBV相關ACLF患者預后的有效指征。

研究結果證實，在患者外周血樣中，NETs標記物MPO-DNA水平越高，患者的預后越差。更為關鍵的是，研究團隊在獨特的常溫機械灌注支持下的體外病肝養護模型中證明，通過抑制肝細胞GSDMD焦亡以及HMGB1的釋放，能夠有效阻斷NETs的生成，進而阻止HBV相關ACLF的病情進展。這一發現表明，選擇性調節GSDMD依賴的焦亡及其免疫微環境，將為恢復HBV相關ACLF患者的肝功能提供一種全新的治療策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000868