研究揭示內質網還原應激加速衰老

延緩衰老和健康衰老與生活質量密切相關，氧化還原失衡是衰老的重要因素。然而，根據“衰老的自由基學說”通過抗氧化來抗衰老的策略未能達到理想干預效果，促使科研人員對氧化還原調控抗衰老做進一步思考。針對這一問題，中國科學院生物物理研究所陳暢課題組提出精準氧化還原調控是抗氧化的關鍵（Antioxid Redox Signal，2021）。由于不同細胞器的氧化還原狀態不同（細胞質、線粒體和溶酶體處于相對還原狀態，而內質網處于相對氧化狀態），推測衰老過程中不同細胞器的氧化還原變化或不同。生物物理所陳暢組和王志珍/王磊組在Free Radical Biology & Medicine上，發表了題為ER Reductive stress caused by Ero1α S-nitrosation accelerates senescence的論文，揭示了內質網還原應激加速衰老的新機制。

　　科研團隊運用內質網特異的基因編碼的氧化還原熒光探針，發現內質網在人類細胞衰老過程中呈還原應激狀態，并進一步構建出內質網特異性還原應激細胞模型，發現內質網還原應激導致蛋白質穩態失衡及內質網未折疊蛋白響應（UPR）能力下降從而促進衰老。那么，衰老過程中內質網還原應激發生的機制是什么？內質網巰基氧化酶Ero1α對維持內質網氧化力具有重要作用。研究發現，Ero1α Cys¹⁶⁶和Cys¹³¹亞硝基化修飾水平隨著衰老升高導致其氧化酶活性降低，從而使內質網發生還原應激，用一氧化氮合酶iNOS抑制劑處理細胞可以降低Ero1α的亞硝基化，挽回細胞還原應激從而延緩衰老。在內質網發生還原應激前補充具有活性的Ero1α可延緩細胞衰老，這表明特異提高內質網氧化能力可以延緩細胞衰老，為基于精確氧化還原調控的抗衰老的理論提供了典型范例，并為抗衰老提出了新的思路與策略。