研究揭示腫瘤免疫逃逸的新機制

腫瘤免疫微環境在影響癌細胞免疫逃逸和轉移方面發揮重要作用，癌細胞的轉移通常要求降解與重構微環境中的胞外基質。過去相關研究主要側重于生物化學層面，微環境中物理因素的作用在很大程度上尚未探索，特別是細胞外基質所介導的癌細胞與免疫細胞之間的力學相互作用是否影響、如何影響癌細胞的免疫逃逸尚不清楚。

近日，中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心葉方富研究員、樊琪慧副研究員與北京航空航天大學徐曄教授和國科溫州研究院王曉晨副研究員合作，在構建的基于I型膠原蛋白水凝膠（用于模擬體內胞外基質）的準三維體外共培養模型中，深入探究了天然免疫細胞中的巨噬細胞在水凝膠力學信號介導下對兩種具有不同轉移潛能的結直腸癌細胞（CRC）的靶向追蹤響應。相關結果以“Physical immune escape: Weakened mechanical communication leads to escape of metastatic colorectal carcinoma cells from macrophages”為題發表在《美國國家科學院院刊（PNAS）》上。

研究團隊之前發現，巨噬細胞對癌細胞的靶向追蹤行為并不完全依賴于癌細胞生化信號，胞外基質介導的力學信號也起著重要作用。癌細胞通過重構胞外基質微結構，增加對巨噬細胞的定向吸引效果。同時，團隊進一步揭示了機械敏感離子通道蛋白與鈣信號通路對調控巨噬細胞的靶向追蹤具有關鍵作用（Advanced Functional Materials 2023，33，2211807）。

圖1.（A）共培養系統。（B）共培養熒光圖像。（C）CRC細胞對巨噬細胞的吸引比例。（D）CRC細胞周圍的膠原纖維網絡。（E）CRC細胞周圍的胞外基質形變場。（F）胞外基質局部形變幅度（位移）與SW480距離的關系。（G）胞外基質形變場中的形變最大值umax。（H）CRC細胞對胞外基質的有效重構半徑re。（I）不同濃度膠原蛋白胞外基質上的吸引比率。

最新研究發現，在基于水凝膠的物理微環境中（圖1A），不同轉移潛能的CRC細胞對巨噬細胞的吸引效果存在較大差異：低轉移潛能的CRC細胞（SW480）對巨噬細胞的吸引效果較高，而轉移潛能較高的CRC細胞（SW620）則反之。而在硬基底上，兩種CRC細胞對巨噬細胞的吸引效果相同，均處于較低水平（圖1 B和C）。

為了揭示吸引效果差異背后的機制，研究團隊首先利用牽引力顯微技術（TFM）及粒子圖像測速法（PIV），定量表征了兩種CRC細胞對膠原蛋白纖維的重構幅度（圖1 E-H），發現低轉移的SW480細胞對膠原蛋白具有更強的重構能力，其附近的膠原蛋白網絡呈現明顯重排列；而高轉移的SW620細胞對膠原蛋白基本沒有重構行為（圖1 D）。研究團隊進一步采用顯微操作系統模擬兩種不同癌細胞對基質的重構行為，發現更強的胞外基質力學信號（重構幅度）能夠導致更強的巨噬細胞響應（圖2 A-E）。從而證實了胞外基質介導的力學信號是導致不同轉移性CRC細胞對巨噬細胞吸引效果不同的關鍵因素。

圖2.（A）人工形變場。（B）遷移方向角θ和軌跡線性度d/D的定義。（C）巨噬細胞對人工施力源的吸引比率。（D）不同類別巨噬細胞的軌跡線性度d/D和（E）遷移速度。（F）NC（陰性對照）和siEcad（靶向E-cadherin的siRNA）組中E-cadherin（CDH1）和α1-integrin（ITGA1）的相對mRNA表達。（G）NC和siEcad組中SW480的umax和（H）re。（I）NC和siEcad組中SW480的吸引程度。

綜上，本文的研究結果表明，CRC細胞對胞外基質的牽引力會極大地影響巨噬細胞的靶向效率，具有更高轉移潛能的CRC細胞能夠通過減弱牽引力，以達到躲避巨噬細胞的目的，從而增強其免疫逃逸能力。這一發現可以為理解癌細胞的免疫逃逸提供有價值的新視角，并為未來癌癥免疫治療策略發展提供重要參考。

北京航空航天大學與中國科學院物理研究所聯合培養博士研究生楊宸為本文的第一作者，中國科學院物理研究所葉方富研究員、樊琪慧副研究員，北京航空航天大學徐曄教授，國科溫州研究院王曉晨副研究員為本文的共同通訊作者。本研究獲得了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院的資助。