研究揭示蛋白質氧化折疊在干細胞衰老中的作用

　　長期以來，人們普遍認為線粒體是細胞活性氧的主要來源。然而，內質網中蛋白質二硫鍵形成過程會產生副產物H₂O₂。據估算，它約占蛋白質合成過程中產生總活性氧的25%。可見，內質網來源的活性氧不容忽視。

　　8月3日，中國科學院生物物理研究所王磊/王志珍課題組和動物研究所劉光慧課題組合作，在《歐洲分子生物學學會報告》（EMBO Reports）上，以封面文章形式，發表了題為Reducing oxidative protein folding alleviates senescence by minimizing ER-to-nucleus H₂O₂ release的研究論文。該研究首次建立了內質網中蛋白質氧化折疊同干細胞衰老之間的聯系，實時監測到內質網中蛋白質氧化折疊產生的副產物H₂O₂能夠釋放到細胞核中發揮作用，調控衰老相關基因SERPINE1的表達，促進細胞衰老。

　　研究發現，作為參與蛋白質氧化折疊的關鍵分子蛋白質二硫鍵異構酶PDI，在多種人體細胞衰老模型和老年小鼠組織中均表達上調，敲除PDI能夠降低蛋白質氧化折疊速率，延緩干細胞的衰老。研究利用對H₂O₂超敏感的遺傳編碼熒光探針實時監測細胞核中H₂O₂水平的變化，發現PDI缺失能夠顯著抑制內質網H₂O₂向細胞核釋放。多組學分析顯示，PDI缺失后能夠引起受到H₂O₂調控的衰老相關分子SERPINE1的明顯下調。反之，激活SERPINE1的內源表達則可以加速細胞衰老。研究在多種人體細胞模型中敲低PDI，發現均能夠延緩細胞衰老，表明靶向蛋白質氧化折疊通路可作為延緩衰老的新策略。

　　既往研究發現，降低基因轉錄和蛋白質翻譯速率均可以延緩衰老。該研究則從蛋白質折疊層面為探索衰老提供了新的思路和分子靶標，提示若要實現機體的可持續發展（年輕化），細胞要推動"節能減排"（降低蛋白質氧化折疊速率）。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃和中國科學院青年創新促進會的支持。

內質網蛋白質氧化折疊產生的副產物H₂O₂會釋放到細胞核中，上調衰老相關分子SERPINE1的表達，加速細胞衰老