科學家揭示過氧化氫信號調控睡眠穩態機制

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）研究員劉丹倩研究組，建立了在體監測過氧化氫（H₂O₂）動態、精確操控其濃度的化學遺傳學與光遺傳學技術體系，并首次揭示了H₂O₂作為氧化還原信號分子參與睡眠穩態調控的因果作用及其神經機制。研究結果支持睡眠的抗氧化功能假說，為氧化還原信號的精準研究提供了全新范式，也為干預衰老及神經退行性疾病相關的睡眠障礙提供了抗氧化治療的新思路。5月15日，相關研究發表于《細胞代謝》。

1994年，E. Reimund提出“睡眠的自由基理論”，認為覺醒狀態下自由基積累或是觸發睡眠的信號之一。盡管果蠅研究提供了初步支持，但在哺乳動物中的研究則長期受限于活性氧（ROS）信號的復雜性和技術手段的不足，而缺乏直接證據。

研究團隊在小鼠模型中發現，6小時的睡眠剝奪造成多個腦區的ROS水平升高，其中睡眠調控相關的腦區的變化最為顯著。在此基礎上，研究團隊系統監測了多種神經元類型在睡眠清醒周期的信號動態特征，發現中腦黑質網狀部（SNr）的GAD2睡眠神經元胞漿中H₂O₂水平隨覺醒時間延長而特異性升高，且這一趨勢在自然覺醒和強迫性覺醒中均可觀察到，表明H₂O₂動態變化可作為睡眠壓力的重要分子表征。

進一步地，研究團隊構建了細胞類型特異性的H₂O₂在體調控系統，進而明確了其在睡眠穩態調控中的因果性作用。系列實驗結果顯示，適量上調GAD2睡眠神經元中的胞漿H₂O₂可驅動睡眠發生，下調H₂O₂則降低了睡眠需求，且H₂O₂需維持在適宜的生理范圍內，濃度失衡可能參與衰老與神經退行性疾病相關睡眠障礙的發生機制。

同時，研究團隊明確了睡眠神經元感應氧化還原信號的關鍵分子機制。H₂O₂的促睡眠效應依賴于TRPM2陽離子通道，在SNr GAD2睡眠神經元中敲降TPRM2顯著削弱了H₂O₂誘導的神經元興奮性增強、睡眠促進作用及其對睡眠穩態的調控。

研究團隊表示，與傳統觀點將ROS視為細胞毒性因子不同，本項研究明確指出，在生理濃度范圍內，大腦中的ROS信號（特別是H2O2）是作用于睡眠調控環路的關鍵信號分子，通過將覺醒過程中積累的氧化還原失衡轉化為促進睡眠的信號，驅動睡眠發生，從而協助大腦恢復氧化還原穩態。

相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.016