研究揭示降糖藥二甲雙胍的療效與患者個體差異間的關系

　　 來自一項關于服用二甲雙胍的患者的大型國際研究的第一個成果揭示了患者之間的遺傳差異，也許可以解釋為什么某些患者對藥物的反應比其他人要好。二甲雙胍是世界上治療2型糖尿病的最常用藥物。該研究結果最終可能幫助醫生預測哪些患者需要比其他人更高的劑量才能產生同樣的效果，或者需要完全不同的處方藥。

　　此外，該研究分屬的一個大型的、不同種族的隊列研究揭示了二甲雙胍增強基因變異的發病，在非裔美國人中比其他族群要高得多，強調了在精密醫學研究中納入不同隊列研究的重要性。

　　二甲雙胍已經存在了50年，目前正在幫助數以百萬計的2型糖尿病患者控制血糖并降低心臟、眼睛和腎臟病等并發癥風險。最近，該藥也顯示出針對很多其他疾病，包括癌癥、多囊卵巢綜合征、脂肪肝疾病、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的好處，甚至在臨床試驗中作為有希望的抗衰老藥物。

　　但是，盡管周圍二甲雙胍很有潛力，該藥物被很多2型糖尿病患者錯過：大于三分之一的2型糖尿病患者未能對正常劑量的藥物產生反應。導致這種情況的原因一直不清楚；事實上，盡管二甲雙胍的歷史悠久，它的起效機制一直不明確。

　　遺傳變異與二甲雙胍療效的關系

　　研究者開展了一項三階段的全基因組關聯研究（GWAS），招募了13,123名參與者，來識別與二甲雙胍響療效差異有關的遺傳變體，并發現了一個與對該藥物反應強烈有關的常見基因變體—SLC2A2基因。

　　這一發現是有意義的，嘉科米尼說，因為基因編碼GLUT2—一個負責調節肝、血液和腎臟之間血糖運輸的葡萄糖轉運蛋白。來自1226人的人類肝臟樣本的基因表達數據證實，患有這種變異的人，肝臟和其他代謝組織中的GLUT2較少，從而導致管理血糖的能力降低。二甲雙胍能降低肝臟的葡萄糖生產，似乎能夠扭轉這種逆差，這可能可以解釋為什么在種類患者中效果這么好。

　　將基因變異與體重相關聯

　　研究人員還確定了新的基因變異和體重大之間那引人注目的聯系，符合先前的臨床觀察，即二甲雙胍對超重患者特別有效。

　　“用于治療糖尿病患者的二甲雙胍正常劑量為500mg至2000毫克，”鄧迪大學的講師、共同第一作者Kaixin Zhou博士說：“我們已經發現，攜帶兩個遺傳變異體的超重患者服用二甲雙胍的療效要好得多，等效于多服用550毫克藥物”。

　　 “這是一個令人振奮的發現，證明了病人的基因如何決定藥物的療效，”皮爾森說：“在我們改變二甲雙胍的使用方式之前，我們需要進行進一步的臨床研究。但這一發現表明，一些患者應使用更高的劑量，才能達到和別人同樣的效果。這確實在糖尿病的靶向治療中，將我們推近了一步。”

　　從不同的研究人群中受益

　　嘉科米尼表示，由二甲雙胍遺傳學團隊進行的未來研究，將對種族對二甲雙胍藥物療效的影響進行更具體的研究，以及遺傳學如何影響藥物的副作用，導致一些患者難以耐受有效劑量