近日，中國科學院合肥物質科學研究院依托穩態強磁場實驗裝置超導磁體SM3及配套NMR系統，解析了由人類端粒DNA與TERRA RNA形成的異分子間雜合型G-四鏈體（G-Quadruplex，以下簡稱GQ）的原子級三維精細結構。
GQ在基因組轉錄、復制、端粒維持等生物學過程中發揮調控功能。RNA-DNA雜合型G-四鏈體（RDQ）在人類基因組中的潛在形成位點遠超傳統GQ，但其高分辨三維結構在PDB數據庫中尚未被報道，制約了RDQ的功能研究與靶向藥物開發。此外，RNA GQ長期以來被認為拓撲結構單一。因2'-OH的存在，rG殘基幾乎被鎖定在anti構象，使天然RNA GQ幾乎被預測折疊成平行拓撲結構。而DNA GQ展現出豐富的結構多態性，dG殘基可自由地在syn與anti之間切換。DNA鏈與RNA鏈共同組裝成RDQ時，究竟誰主導整體折疊構型、誰被動適配，仍是亟待解析的關鍵科學問題。
該研究利用液體NMR技術，解析了由人源端粒DNA鏈d(GGGTTAGGGTTAGGG)（htel3ΔT）與端粒單重復TERRA RNA鏈r(UAGGGU)（rP1）組裝的RDQ全原子三維結構。實驗顯示，由于DNA鏈殘基在該RDQ復合物中具有數量優勢，其固有的結構多態性“迫使”整個體系采納（3+1）雜合型拓撲。為滿足這一拓撲的立體化學要求，RNA鏈中的rG23殘基采取syn構象。這打破了“RNA G-四鏈體中rG只能以anti構象存在”的傳統認知，證實RNA殘基在天然RDQ組裝中具備此前未曾被預料到的結構可塑性。
此外，RDQ在功能層面展現出雙重生物學潛力。長鏈RNA及其降解的短鏈RNA片段可協同促進同源DNA雙鏈解旋并參與R-loop的形成與穩定；RDQ的形成為其組成的DNA和RNA鏈提供核酸酶保護的庇護平臺，并延長兩者的酶促降解半衰期。
這項研究為理解RDQ在R-loop中的功能機制和端粒保護作用奠定了結構基礎，并為靶向RDQ的藥物設計提供了直觀的結構模型。
相關研究成果發表在《美國化學會志》（JACS）上。研究工作得到國家自然科學基金、中國博士后基金、國家資助博士后研究人員計劃（A檔）等的支持。
RDQ（htel3ΔT/rP1）結構形成示意圖及其對端粒末端的保護作用
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