破解自身免疫性疾病的密碼

　　自身免疫性疾病被認為是免疫系統認錯人的結果。巡邏中的免疫細胞全副武裝，準備保衛身體免受病原體的入侵，它們將正常人的細胞誤認為是受感染的細胞，并將它們的武器對準自己的健康組織。然而，在大多數情況下，找到混淆的根源--看起來與病原體的蛋白質危險地相似的正常人類蛋白質的微小片段--對科學家來說一直是個挑戰。這一難題的缺失阻礙了為許多自身免疫性疾病開發有效診斷和特定療法的努力。

　　識別人類蛋白質片段的T細胞受體（左）與識別細菌蛋白質片段的受體（右）以及能夠識別人類和細菌蛋白質片段的兩個受體（中）非常相似。圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員以及斯坦福大學和牛津大學的同事進行的一項研究支持這樣的觀點：一些對微生物有反應的T細胞也可能對正常的人類蛋白質有反應，從而導致自身免疫疾病。這些發現有望加速改善自身免疫性疾病的診斷工具和治療方法的努力。資料來源：楊新波和K. Chris Garcia

　　這種情況最終可能會改變。一個由來自圣路易斯華盛頓大學醫學院、斯坦福大學醫學院和牛津大學的研究人員組成的團隊已經開發出一種方法，可以找到驅動自身免疫的關鍵蛋白質片段，以及對其作出反應的免疫細胞。這些發現發表在《自然》雜志上，為診斷和治療自身免疫性疾病開辟了一條有希望的途徑。

　　"在所有基因中，HLA基因在人類群體中的變異量最大。"華盛頓大學Sam J. Levin和Audrey Loew Levin關節炎研究教授、共同第一作者Wayne M. Yokoyama博士說："有很多很多自身免疫性疾病與HLA基因的特定變體有關，在大多數情況下，我們不知道原因。這篇論文概述了一種策略，以弄清為什么某些HLA變體與某些疾病有關。它還提供了強有力的證據，表明人類和微生物蛋白之間的交叉反應性至少在兩種疾病中驅動了自身免疫，而且可能還有許多其他疾病。現在我們了解了潛在的驅動因素，我們可以開始關注最有可能為病人帶來好處的方法"。

　　自身免疫性疾病強直性脊柱炎（涉及脊柱和骨盆的關節炎）和急性前葡萄膜炎（以眼睛的炎癥為特征）都與一種叫做HLA-B*27的HLA變體密切相關。強直性脊柱炎和HLA-B*27之間的聯系是在50年前發現的--這使得它成為疾病和HLA變異體之間最早被發現的關聯之一--而且它仍然是任何疾病和HLA變異體之間已知的最強關聯之一。

　　HLA蛋白家族參與幫助免疫細胞檢測入侵的病原體和區分微生物和人類蛋白，并且在不同的個體之間有很大的差異。HLA蛋白的功能就像一雙手，撿起躺在地上的任何蛋白質片段--微生物或人類--并將它們展示給稱為T細胞的免疫細胞，以弄清它們是否是危險的標志（微生物）或不是（人類）。

　　T細胞不識別蛋白質片段本身；它們識別片段和持有它的手。科學家們長期以來一直認為，這只特殊的手--HLA-B*27加上一點未知的人類蛋白質的組合，在患有這兩種疾病的人中被誤認為是危險的，這引發了眼睛或脊柱的自身免疫攻擊。但是幾十年來，他們無法找到這個片段。一些科學家開始猜測，錯誤的識別假設是錯誤的，其他一些原因導致了HLA-B*27和這兩種疾病之間的關聯。

　　斯坦福大學醫學院的共同通訊作者K. Christopher Garcia博士和共同第一作者Xinbo Yang博士，以及共同通訊作者牛津大學的Geraldine M. Gillespie博士和Andrew J. McMichael博士，以及共同第一作者Lee Garner博士，與Yokoyama和共同第一作者華盛頓大學的Michael Paley博士合作，用一種新方法來尋找難以捉摸的片段。研究小組確定了某些T細胞，它們在強直性脊柱炎患者的血液和關節中以及葡萄膜炎患者的眼睛中含量豐富。

　　然后，Garcia和Yang設計了一種方法來識別與HLA-B*27結合時驅動T細胞反應的蛋白質片段，并將這些片段與人類基因組和五個細菌基因組進行映射，以識別這些片段可能來自的蛋白質。使用這種方法，他們能夠將數以百萬計的可能性縮小到一個非常簡短的人類和微生物蛋白質清單。然后，他們確定了兩組病人的T細胞上的檢測器分子--被稱為T細胞受體--的結構，并對其進行了比較。這些相似之處是驚人的。

　　Garcia說："這項研究揭示了從頭開始研究T細胞特異性和活性的力量；也就是說，確定在特定反應中最活躍的T細胞，然后確定它們對什么作出反應。顯然，這些患者衍生的TCRs看到了一系列常見的抗原，而這可能是驅動自身免疫的原因。在人類身上證明這一點是非常困難的，但這是我們未來的方向，可能會導致治療方法的出現。"

　　這些發現揭示了強直性脊柱炎、前葡萄膜炎和潛在的許多其他自身免疫性疾病的生物機制的關鍵方面。

　　Gillespie說："通過結合最近開發的技術，我們重新審視了一個古老的假設，即問HLA-B*27的傳統抗原呈遞功能是否有助于強直性脊柱炎和葡萄膜炎等自身免疫性疾病的啟動或發病機制。"我們發現病理部位的T細胞能識別與自身和微生物抗原結合的HLA-B*27，這為了解這些復雜的疾病增加了非常重要的一層，這些疾病也具有強烈的炎癥特征。我們希望這項工作有一天能夠為更多的靶向治療鋪平道路，不僅是針對這些疾病，而且最終是針對其他自身免疫性疾病"。

　　通過為對微生物有反應的T細胞也可能對正常人的蛋白質有反應這一觀點提供強有力的支持，這些發現有望加速改善自身免疫性疾病的診斷工具和治療。

　　醫學、眼科、病理和免疫學助理教授Paley說："對于強直性脊柱炎，從最初的癥狀到實際診斷之間的平均時間是7到8年。通過改進診斷方法縮短這一時間，可以對患者的生活產生巨大影響，因為可以更早地開始治療。至于治療方法，如果我們能夠針對這些致病的T細胞進行消除，我們就有可能治愈病人，甚至可能預防高風險基因變異的人患病。這里有很大的臨床獲益潛力"。