祁海研究組連發Science，CellRep文章解析“生發中心”

　　機體在感染病原后會產生抗體來進行自我保護。抗體的保護性強弱有別，而保護性強的抗體，比如抗艾滋病病毒的廣譜中和抗體，因為能與病原更緊密地結合，從而更有效地促其降解并達到清除病原的目的。這種抗體，大多來自于被稱為“生發中心”的淋巴組織。

　　清華大學“長江學者”祁海教授一直致力于研究抗體免疫應答與“生發中心”反應調控的分子機制，就該領域的前沿問題在《自然》等高水平期刊已發表過數篇原著論文和綜述。近期其研究組接連發表文章，解析了這一重要組織的作用機制。

　　Plexin B2 和 Semaphorin 4C 是一對跨膜受、配體伴侶分子，參與神經、心血管系統發育中對神經軸突和血管分支定向的控制。祁海研究組的論文發現了這一對分子在招募T淋巴細胞、促進體液免疫和產生高親合力抗體過程的新功能。

　　在淋巴組織中，T和B淋巴細胞“定居”在不同位置。當對外來病原產生免疫反應時，這些淋巴細胞要遷移運動到指定地點來合作而促進保護性抗體的產生。一種被稱為“生發中心”（Germinal Center, GC）的組織結構，就是受到病原激活的T和B細胞聚集起來產生長效高親和力抗體的地點。這里的T細胞，被稱為“濾泡輔助性T細胞”（Follicular Helper T cells, TFH細胞），是“生發中心”形成的必備幫手。這些幫手TFH細胞如何被招募進入生發中心，是一個尚未研究清楚的問題。

　　一般認為，TFH細胞遷移與定位到生發中心主要由趨化因子調控。顧名思義，趨化因子是一類能讓細胞趨向運動的分子；它們在組織空間里形成濃度梯度，可以促使淋巴細胞從遠程沿著梯度的方向運動，從而實現招募功能。

　　祁海團隊發現，TFH細胞通過趨化作用到達“生發中心”的邊界后，還需要一種接觸依賴的機制促使這些細胞真正進入到“生發中心”的內部發揮作用。而這接觸依賴的機制之一，就是通過 Plexin B2 和 Semaphorin 4C 實現的。

　　這一結果顯示，Plexin B2 分子在“生發中心”里高表達，而TFH細胞表達其高親和力配體 Semaphorin 4C。TFH細胞缺失 Semaphorin 4C，或者“生發中心”缺失 Plexin B2，都會導致TFH細胞即使到了“生發中心”也不能很有效地進入，而往往是堆積在邊緣。TFH細胞這種錯誤定位導致“生發中心”功能缺陷，漿細胞輸出和親和力成熟的能力下降。有趣的是，在神經和心血管系統發育中，Plexin B2 受體和 Semaphorin 4C 配體通常通過接觸依賴的排斥作用發揮功能。而在“生發中心”，Semaphorin 4C 卻通過受體感知作為黏附因子吸引Plexin B2，精確調控TFH細胞的招募過程。這些結果表明，Plexin B2 和 Semaphorin 4C 為淋巴細胞構建了一種不同于趨化作用的接觸依賴型導向系統，對支持“生發中心”反應和高親和力抗體應答具有重要作用。

　　此前，這一研究組發現“生發中心”通過 Ephrin-B1分子來確保幫手細胞的數目恰當、輔助功能強大。他們發現，“生發中心”B細胞表面高表達 Ephrin B1 分子，幫手T細胞上表達有 Ephbrin-B1的兩個受體， EPHB4和EPHB6。已經進入“生發中心”里的幫手細胞，通過EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它們的力量，這迫使它們向“生發中心”外面“逃逸”。有趣的是，在這些幫手細胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1 還通過EPHB4讓幫手細胞感受到一種必須不停產生 IL-21 的力量，使它們只要有一分鐘在“生發中心”里就得真做一分鐘的幫手。這樣，Ephrin-B1幫助“生發中心”實現了一箭雙雕。

　　這一研究首次發現神經軸突導向分子 Ephrin B1 參與調控“生發中心”TFH細胞的招募與遷移，同時研究組還發現了又一個參與“生發中心”調控的神經導向分子。這些研究暗示著免疫和神經這兩個高度復雜的系統可能還使用著更多不為人知的共同分子、相似機制來完成調控它們的發育和功能。