神經免疫學研究為治療老年癡呆帶來希望

　　神經科學家Michael Heneka知道，激進的想法需要令人信服的數據。2010年，很少有同事和他堅守相同的信念，即大腦免疫系統在癡呆癥中扮演了關鍵角色。因此，當年5月，當一批新成果為Heneka的理論提供了最強有力的證據時，他本以為自己會興奮不已，但實際上感覺很緊張。

阿爾茨海默氏癥小鼠模型中斑塊附近的小膠質細胞團塊

　　Heneka及其團隊從一種通常發展出阿爾茨海默氏癥癥狀的小鼠體內清除了一個關鍵的炎癥因子。被改造的小鼠看上去非常健康。它們輕松地通過了記憶測試，并且幾乎未表現出阿爾茨海默氏癥的標志——黏性蛋白斑塊的跡象。但Heneka知道，他的同事會認為結果太好而有失真實。

　　即便Heneka自己也對小鼠的良好表現感到吃驚。他此前期望的是，移除這個名為Nlrp3的基因能稍微保護小鼠的大腦，而不是趨向于預防癡呆癥狀。“我曾以為可能試驗出了一些問題。”來自德國神經退行性疾病中心的Heneka說。

　　他對結果進行了一次又一次的分析。當Heneka最終承認研究結果可能是真的時，已經是午夜時分。

　　在接下來的幾年里，他證實試驗并未出錯。Heneka和同事一道再現了研究結果并進行了詳細說明。自此以后，無數研究為癡呆癥和大腦免疫系統之間的關聯提供了支持。不過，沒有一項研究將其完整地解釋清楚。這種關聯似乎是動態且不穩定的，隨著疾病惡化而發生變化。

　　即便如此，這一想法激起了制藥投資者的興趣。他們從中看到了一個巨大的市場：據估測，全球約有5000萬人患有癡呆癥，而世界衛生組織預測這一數據到2030年將增至8200萬人。在由“癡呆癥協會”資助的8個藥物發現項目中，有4個瞄準炎癥。“癡呆癥協會”是一個總部位于英國、由慈善機構和制藥公司組成的聯盟，為上述8個項目提供了450萬英鎊經費。

　　神經免疫學領域興起

　　研究證實，小膠質細胞對于炎癥和神經退化之間的關聯至關重要。這些細胞有兩個功能。一方面，它們照顧神經元及其突觸的整體健康。小膠質細胞在大腦中“巡邏”，尋找可能存在的威脅和問題。當它們探測到具有傳染性或者諸如淀粉-β肽等異常的分子時，便會被激活并且給其他小膠質細胞發出加入清除行動的信號。特定的小膠質蛋白聚成被稱為炎癥小體的大復合物。后者會以被激活的免疫分子的形式產生大量清除信號。一旦清除工作完成，炎癥小體通常會消逝。不過，在阿爾茨海默氏癥患者體內，它們似乎仍保持激活狀態，繼續產生炎性分子但無法恰當地將其清除。

　　2013年，小膠質細胞開始在阿爾茨海默氏癥研究中赫然聳現。就在Heneka的論文證實預防炎癥能避開阿爾茨海默氏癥病狀的差不多同一時間，《新英格蘭雜志》發表了兩項針對該疾病相關基因變異的大型研究。兩項研究均將患上晚發型阿爾茨海默氏癥的風險同一個被稱為TREM2的基因關聯起來。該基因產生位于小膠質細胞膜內的蛋白。

　　神經科學家開始關注這方面，免疫學家也是如此。跨學科的神經免疫學領域迅速發展起來。“突然間，巨大的機會呈現在眼前。”意大利米蘭大學神經科學家Michela Matteoli表示。目前，Matteoli在鄰近的胡馬尼塔斯研究所免疫學系開展了一個神經科學項目。在那里，她發現了缺少免疫系統特定元素的小鼠模型寶庫。此前，免疫學家從未想到有什么理由將其用于研究大腦功能。“我們需要的很多工具都能在這里獲得。”Matteoli說。

　　“英雄”和“惡棍”

　　讓大腦保持良好秩序的小膠質細胞如何成為阿爾茨海默氏癥患者體內的惡勢力？去年，Heneka和同事發表了相關證據。它們表明了這種轉換的一種合理機制，至少在小鼠身上是這樣。研究發現，被激活的小膠質細胞會拋棄被稱為斑點的小團塊內的炎癥小體殘留物。這些斑點則繼續催生新的淀粉-β肽團簇，將該疾病在大腦內擴散。“一場完美的風暴。” Heneka介紹說，“毒性淀粉-β肽促進炎癥反應，后者反過來又引發更多的毒性淀粉-β肽。”

　　目前，Heneka正和波恩大學免疫學家Eicke Latz合作，開發一種能阻止炎癥小體形成的藥物。這將使小膠質細胞繼續扮演大腦“管家”的其他重要角色，而無須征召其他小膠質細胞幫助完成清理工作。這場“風暴”由此被壓制下來。

　　2016年，Latz在美國波士頓共同成立了初創公司“IFM 療法”。這家去年被制藥企業百時美施貴寶收購的公司，已經擁有了一些阻止炎癥小體形成的候選藥物。Latz和Heneka希望在未來幾年內開啟臨床試驗。

　　與此同時，全球神經免疫學家正試圖更深入地理解小膠質細胞的生物學特征，以便確定能否設計出針對阿爾茨海默氏癥和其他神經退行性疾病的免疫療法。

　　一些科學家認為，小膠質細胞的健康活動可為更加高效地清除毒性淀粉-β肽以及避免“風暴”產生提供支持。

　　激活還是抑制

　　目前，以色列魏茨曼科學研究所免疫基因學家Ido Amit正在同產業界合作者討論如何增強小膠質細胞的“管家”活動。“這將允許我們在損害失去控制時重新激活人體的天然防御功能。”Amit介紹說。

　　其他人擔心，在阿爾茨海默氏癥晚期激活更多小膠質細胞可能讓事情變得更加糟糕。“我們對小膠質細胞的生物學特征并未有足夠的了解。”哈佛大學醫學院神經免疫學家Oleg Butovsky表示。他主導了另一項關于小膠質細胞內基因表達的研究，并且正在開發在阿爾茨海默氏癥的不同階段將其辨別出來的生物標記物。Butovsky表示，目前尚不清楚小膠質細胞的作用是否應被增強或抑制，不同策略能否被用于該疾病惡化期間的不同階段也不得而知。

　　不過，并非所有科學家都認為免疫系統在神經退化中的作用以小膠質細胞為落腳點。哥倫比亞大學神經病學家Philip De Jager正在開發一種基于小膠質靶點的阿爾茨海默氏癥療法，他表示，來自體內免疫系統的其他細胞，比如大腦內數量極少的T細胞，可能也具有相關性。

　　盡管臨床興趣有增無減，但該領域仍存在兩個無法回避的問題：用于阿爾茨海默氏癥研究的小鼠模型對于人類疾病來說是一個很差的“代理”，同時很難找到測試新療法的理想的人類候選者。

　　雖然擁有使其易患上阿爾茨海默氏癥的基因突變的小鼠表現出一些實際的癥狀，但過程太過迅速，從而使科學家無法確定該何時實施療法。

　　“我們的模型表現出癥狀的速度太快。”華盛頓大學醫學院的Marco Colonna表示，“該領域認可的是，更加自然地發展出有淀粉樣蛋白累積的模型是優先任務。”