科學家利用CryoEM技術開辟了治療成癮藥物的新途徑

　　俄勒岡健康與科學大學的研究人員利用非洲灌木中發現的化合物，揭示血清素轉運蛋白的三種主要形狀，這種蛋白是一種與焦慮和抑郁有關的大腦蛋白質。

　　這一研究成果公布在Nature雜志上，文章作者Eric Gouaux博士說，“這對生物醫學科學來說是一個巨大的發展。五年前，大家都說這是不可能完成的任務。”

　　在最新研究中，研究人員利用低溫電子顯微鏡（Cryo-EM），分析了與ibogaine（一種存在與灌木中，可以改變大腦功能的生物堿）結合的蛋白，并且通過這種方面，他們揭示了5-羥色胺轉運蛋白的結構——包括向外開放（outward-open），封閉和向內開放（inward-open）的形狀。

　　“這意味著我們可以針對轉運蛋白的不同狀態來調節其活性，”Gouaux博士，“這開辟了一種新的思路：如何用新的分子與運輸者結合。”

　　同時，這項研究也有助于開發抑制成癮的藥物，而不會產生ibogaine致幻和其他危險特性的副作用。

　　2016年，Gouaux領導的團隊首次揭示了5-羥色胺轉運蛋白的結構，這為解釋抗抑郁藥citalopram 和paroxetine（兩種最廣泛使用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，SSRIs）如何與血清素相互作用，抑制后者的轉運帶來了新的見解。

　　我們體內的血清素調節中樞神經系統影響了幾乎所有人的行為，從心血管功能到消化，體溫，內分泌和繁殖等等。5-羥色胺轉運蛋白作為血清素的分子泵，能在神經元信號傳導后循環神經遞質，其中5-羥色胺形成神經過程，包括睡眠，情緒，認知，疼痛，饑餓和攻擊。

　　“大多數抗抑郁藥物都與向外開放的構象結合，我們的研究表明ibogaine可以與向內狀態結合，”文章另外一位作者Dongxue Yang博士說，他是Gouaux實驗室的研究員。

　　“它為設計具有抗上癮特性的小分子提供了更多途徑”。

　　Cryo-EM使科學家能夠以近原子細節可視化分子，但之前的工作主要集中在相對較大的蛋白質上。而最新研究則是cryo-EM清晰顯示的最小分子之一。