科學家揭示成癮藥物作用靶點TAAR1的分子識別機制

　　11月7日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心汪勝研究組、上海科技大學iHuman研究所徐菲研究組、中國科學院上海藥物研究所徐華強研究組與上海市刑事科學技術研究院合作，在《自然》（Nature）上，在線發表了題為Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1的研究成果。

　　甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH，冰毒的主要成分）被濫用時，對人類健康和社會秩序產生嚴重危害，但目前尚無可用于治療METH成癮的上市藥物。METH成癮主要通過調控多巴胺釋放和再攝取產生作用，這一機制已得到廣泛認可。最新研究表明，METH可以直接與痕量胺相關受體1（Trace Amine-Associated Receptor 1，TAAR1）結合，并激活受體下游的G蛋白信號通路，這可能是METH在體內進行信號轉導的關鍵節點。此外，TAAR1被認為在調節METH和其他胺類分子（如內源性苯乙胺）以及精神分裂癥等臨床候選藥物分子的神經生物效應中發揮關鍵作用。因此，運用結構生物學研究手段探究METH以及其他胺類分子與TAAR1之間的相互作用機制，將有望為治療藥物成癮和研發新型抗精神類藥物提供重要的推動力。

　　TAAR1是一種G蛋白偶聯受體，主要分布在大腦中，能夠識別多種生物胺類物質，包括內源物質β-苯乙胺（β-PEA），并參與神經遞質的調節。與其他痕量胺受體不同，TAAR1主要分布在大腦的單胺能核團及其投射區。例如，多巴胺能神經元胞體所在的腹側被蓋區和黑質致密部、5-羥色胺能神經元胞體所在的中縫核以及它們的靶區如伏隔核和杏仁核等腦區。這與TAAR1在調節獎賞、認知和情感等方面的關鍵作用高度一致。因此，TAAR1的獨特生理功能與多種精神疾病密切相關。大量研究表明，TAAR1激動劑對治療精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮具有潛力。

　　該研究利用冷凍電鏡技術首次確定了人源TAAR1-Gs蛋白復合物分別與METH、內源配體β-PEA，以及選擇性激動劑RO5256390和臨床候選藥物SEP-363856激活后的高分辨率結構。結構分析發現，METH定位在TAAR1的正構結合口袋中，主要通過與第103位的天冬氨酸和第294位的酪氨酸形成的極性相互作用來特異性地與TAAR1結合。此外，配體結合口袋及其周圍氨基酸所形成的氫鍵網絡有助于穩定配體與TAAR1的相互作用。TAAR1中的第二個胞外環（ECL2）形成獨特的“蓋子”結構，利用特異性較高的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸，直接或間接地參與配體的相互作用，形成了TAAR1特有的分子識別機制。與內源配體β-PEA相比，METH與關鍵殘基第103位的天冬氨酸和第107位的絲氨酸的極性相互作用較弱，導致其與TAAR1的親和力下降，這可能是β-PEA比METH更高效結合TAAR1的結構基礎。分子動力學模擬以及系統的突變與功能實驗驗證了上述結論。

　　綜上，這一研究系統性地揭示了METH和其他胺類化合物與TAAR1相互作用的關鍵結構要素，為治療藥物成癮和神經精神疾病的新藥研發奠定了堅實的理論基礎。同時，TAAR1作為單胺類系統的最后一個未解析結構的受體，該研究推進了現有胺能受體結構領域的研究，對于探索單胺類系統的藥理學具有重要意義，有望推動新一代更安全高效藥物的開發。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和上海市科學技術委員會等的支持。