科學家發現去泛素化酶介導RORγt穩定性的正反饋通路

　　7月28日，中國科學院上海巴斯德研究所李斌課題組與復旦大學附屬華山醫院風濕職業病科呂玲團隊合作完成的研究論文“The E3 deubiquitinase USP17 Is a positive regulator of ROR γt in Th17 cells”（《確定E3去泛素化酶USP17是一個調控RORγt的正調節因子》）在國際學術期刊Journal of Biological Chemistry（《生物化學雜志》）上在線發表。該項研究通過基礎與臨床合作，揭示了去泛素化酶USP17介導RORγt穩定性的正反饋通路，對進一步深入理解炎癥環境下IL-17+CD4+ Th17細胞功能調節具有重要指導性意義。

　　Th17細胞是一類介導炎癥反應的T細胞亞群，分泌IL-17A，IL-17F等多種炎性因子從而發揮炎性效應，能夠清除一些不能被Th1或Th2細胞有效清除的胞外病原體，Th17細胞通過TCR信號激活分化且需要TGF-β和IL-6共同參與，在人源細胞中IL-1β能夠和IL-6或IL-23更有效地誘導幼稚T細胞分化為Th17細胞。Th17的分化過程大體分3步：1、TGF-β和IL-6共同參與Th17細胞分化的啟動；2、Th17細胞自身產生的IL-21進一步放大分化過程；3、IL-23穩定Th17的表型和功能。

　　系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床常見的自身免疫性疾病，患者發生慢性炎癥的主要特征是輔助性T 細胞和B 淋巴細胞的過度活化，造成大量抗體和免疫復合物的產生，常伴有多系統多臟器的損害。以往研究普遍認為Th1 和Th2 細胞過度活化是引起自身免疫性疾病的主要病理機制，但隨著近年來對Th17 細胞分化及功能的深入研究，發現Th17 在自身免疫性疾病發病機制中也起著至關重要的作用。特異性轉錄因子RORγt決定Th17細胞分化并特異性誘導促炎炎癥因子IL-17的表達。上海巴斯德所分子免疫學研究組碩博連讀研究生楊靜和復旦大學附屬華山醫院風濕職業病科碩士生韓磊等在李斌研究員和呂玲主任醫師的指導下，通過功能性篩選發現去泛素化酶USP17可在蛋白翻譯后修飾水平促進RORγt 蛋白去泛素化，增強其穩定性，促進Th17細胞中炎性因子IL-17的產生, 從而參與SLE發病。臨床觀察到系統性紅斑狼瘡病人外周血CD4+T細胞中USP17水平上升，與炎癥因子IL-17A和IL-17F上調成正相關，這與基礎研究中發現USP17可以上調RORγt，從而介導IL-17的轉錄激活相一致，為下一步有關系統性紅斑狼瘡治療相關的轉化醫學研究提供了新的藥物靶點。

　　此項研究首次揭示了RORγt蛋白穩定性受蛋白翻譯后修飾即去泛素化調節，并鑒定出其去泛素化酶USP17，獲得了國家自然科學基金委員會、科技部“973”等項目的經費支持。

圖：去泛素化酶USP17是一個穩定RORγt及其活性的正調節因子。 A. USP17上調RORγt介導的IL-17的轉錄激活活性。B. 系統性紅斑狼瘡病人外周血CD4 T細胞中USP17水平上升，與炎癥因子IL-17A和IL-17F上調正相關。