科學家發現腫瘤免疫治療耐藥新機制

復旦大學附屬華山醫院教授劉杰、研究員駱菲菲團隊，揭示了STING激動劑誘導單核細胞內源性PD-L1介導免疫抑制的全新機制，并提出通過STING信號重編程提升治療療效的新策略。3月10日，相關研究發表于《腫瘤細胞》。

cGAS-STING通路是固有免疫系統識別胞質DNA并啟動免疫應答的重要分子開關，其下游包括IRF3-I型干擾素（IFN-I）和NF-κB兩條主要的信號軸，在腫瘤等重大慢病中發揮關鍵作用。靶向激活STING的策略在腫瘤免疫治療中極具潛力，已有多種STING激動劑進入臨床轉化階段，但均面臨療效有限等挑戰。

團隊研究發現，STING信號激活在觸發抗腫瘤免疫應答的同時，通過經典STING-IRF3-IFN-I信號軸，誘導腫瘤微環境中PD-L1^high單核細胞顯著擴增。PD-L1^high單核細胞體內轉輸可明顯加速小鼠腫瘤進展，而當這群單核細胞的PD-L1被敲除時，其促癌功能轉變為抑癌功能。此外，單核吞噬系統中PD-L1的缺失可系統性增強STING激動劑的抗腫瘤效果。系列結果表明，STING誘導的單核細胞內源性PD-L1是其治療抵抗的關鍵，為提升STING激動劑臨床療效提供靶點。

進一步地，團隊提出了通過模擬NF-κB信號“重定向”STING下游通路的治療理念。單核細胞中高表達的TLR2信號具有作為STING調控通路的潛能，TLR2激動劑預處理可顯著抑制STING誘導的PD-L1上調及促腫瘤功能。機制上，TLR2信號通過誘導STING的K63泛素化，增強其與TRAF6的相互作用，促進NF-κB活化并抑制IRF3-IFN信號軸，從而使得單核細胞轉化為PD-L1^low/–抗癌型細胞。

在結直腸癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種小鼠模型，以及人源化免疫系統-腫瘤移植模型中，TLR2/STING激動劑聯合治療均顯著抑制腫瘤生長，并誘導系統性抗腫瘤免疫應答。

研究圖示。圖片由研究團隊提供

相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.014