科學家發現調控T細胞死亡關鍵因子

中國科學院上海營養與健康研究所研究員姚依昆和美國國立衛生研究院研究員Michael J. Lenardo合作，篩選并鑒定出凋亡相關因子（FAS）介導的T細胞死亡過程中的關鍵調控蛋白AMBRA1，揭示了AMBRA1在翻譯水平控制T細胞受體（TCR）信號傳導、T細胞周期和T細胞死亡的新機制，為未來研究TCR信號的翻譯調控并開發針對翻譯調控環節的免疫療法提供了可能的方向。相關研究近日發表于美國《國家科學院院刊》。

抗原刺激TCR后，T細胞會迅速活化并分化為效應T細胞或記憶T細胞。活化的T細胞快速啟動糖酵解以產生能量和促進T細胞增殖的必需成分。這一過程中，T細胞需要快速合成大量蛋白，因此除轉錄水平調控外，高效的翻譯水平調控在T細胞激活中可能發揮重要作用。

AMBRA1蛋白是一種系統發育保守的支架蛋白，是自噬、E3泛素連接酶活性和細胞周期蛋白的關鍵調控因子，但AMBRA1在淋巴細胞中的功能及翻譯相關調控機制未被報道。

為了揭示介導T細胞死亡的新調控因子，研究人員利用全基因組CRISPR文庫篩選，發現支架蛋白AMBRA1在FAS介導的T細胞死亡過程中起重要作用。研究人員驗證了敲除AMBRA1能夠降低FAS蛋白表達，進而抑制FAS途徑誘導的T細胞凋亡。機制研究表明，AMBRA1可促進FAS的mRNA翻譯，對于T細胞活化后FAS的完全表達至關重要。

研究團隊進一步發現，TCR信號能刺激AMBRA1表達，且存在TCR刺激誘導的翻譯控制通路，可在T細胞活化后增強AMBRA1翻譯，調節FAS和其他免疫相關基因的表達。

此外，AMBRA1可與多個核糖體蛋白互作，促進多種核糖體生物合成相關蛋白的翻譯。除了FAS，許多TCR信號基因的蛋白翻譯同樣受AMBRA1調控，表明AMBRA1對T細胞信號蛋白的翻譯有廣泛影響。

相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2416722121