科學家開發出新一代高效、低毒的腫瘤限制性IL15前體藥物

　　8月10日，Cell Research在線發表了中國科學院生物物理研究所研究員彭華與美國德克薩斯大學西南醫學中心教授傅陽心合作完成的研究論文Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity，該研究開發了新一代高效、低毒的腫瘤限制性IL-15前體藥物。

　　目前，多數腫瘤免疫療法聚焦于阻斷免疫抑制信號或激活免疫刺激信號。然而，嚴重的治療相關毒性和非腫瘤靶向分布導致的腫瘤控制不佳等問題限制了免疫治療的臨床應用。IL-2是一種可擴增T細胞和NK細胞的多效細胞因子。IL-2同時可以激活免疫抑制性調節T細胞（Regulatory T cells，Treg）、誘導效應T細胞死亡（Activation induced cell death，AICD）、刺激血管內皮細胞，產生嚴重的毒副作用，因而未被應用于臨床。IL-15相較于IL-2在腫瘤治療方面具有以下優勢：IL-15可以避免活化誘導的細胞死亡，誘導較長壽命的記憶性T細胞的產生和穩態增殖；IL-15不會擴增Treg細胞；IL-15未作用于血管內皮細胞而引起系統性毒副作用。因此，IL-15是目前頗具潛力的腫瘤免疫治療細胞因子。然而，IL-15受體在外周組織廣泛表達，IL-15注射給藥會引起毒副作用，限制了腫瘤治療效果。基于IL-15的免疫調節活性，科研人員首次設計出一種高效、低毒的抗腫瘤前體藥物——pro-IL-15。研究人員將IL-15Rβ的胞外域通過金屬基質蛋白酶-14（該酶在腫瘤組織特異性高表達，在正常組織表達較低）的底物多肽連接到IL-15的N端，用來可逆性地封閉IL-15的活性。Pro-IL-15在外周處于封閉狀態從而避免活性釋放引起毒性；當藥物進入腫瘤組織，腫瘤中高表達的金屬基質蛋白酶-14消化切割連接肽段，釋放出IL-15的活性，激活抗腫瘤免疫反應。

　　Pro-IL-15通過阻斷對外周NK細胞和T細胞的激活擴增，而降低全身毒性，但保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15的抗腫瘤效果依賴于瘤內固有存在的CD8+ T細胞和效應分子IFN-γ。Pro-IL-15治療顯著增加腫瘤組織內的干細胞樣TCF1+Tim-3-CD8+ T細胞，并有助于克服免疫檢查點阻斷（ICB）的耐受。此外，在TUBO這類免疫細胞浸潤少的“冷”腫瘤模型中，pro-IL-15聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療，產生抗腫瘤協同治療效果，表明pro-IL-15有助于克服靶向治療耐藥性。該研究將解決細胞因子在臨床應用中遇到的毒副作用大的問題，并對克服免疫檢查點阻斷治療耐受和提高靶向藥物療效具有重要的指導意義。

　　研究工作得到國家自然科學基金的資助。