科學家開發出腦鈣化癥反義核苷酸療法

8月8日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、上海腦科學與類腦研究中心研究員熊志奇，聯合福建醫科大學附屬第一醫院教授陳萬金、臨港實驗室副研究員程學文，在《神經元》（Neuron）上發表了題為Antisense oligonucleotides enhanceSLC20A2expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model的研究論文。該研究發現調控腦內磷酸根濃度的關鍵基因同時是腦鈣化主要致病基因SLC20A2的新型可變剪接調節機制，并據此開發了反義寡聚核苷酸療法（ASO）。該ASO藥物通過增強腦內磷酸根的轉運效能，降低腦內磷酸根離子的濃度，進而遏制鈣化發生，改善腦鈣化的相關癥狀。這一成果標志著我國科學家在腦鈣化癥的基因治療領域取得了進展。

人類社會的老齡化以及預期壽命延長伴隨的衰老相關疾病的負擔顯著上升。機體的衰老過程中，骨骼鈣丟失引起骨質疏松，而血管與大腦內出現的異位鈣化是心血管疾病與腦功能障礙的重要原因。腦鈣化老年人群發生率高達20%，高于阿爾茲海默癥、帕金森氏癥等疾病。生理性腦鈣化斑塊較小且進展緩慢；而病理性腦鈣化癥發病早，進展快，或出現嚴重的神經與精神癥狀，如運動障礙、言語不清、癡呆、頭痛、頭暈和抑郁等。部分腦鈣化患者呈現高度家族性遺傳。代表性的原發性家族性腦鈣化癥患病率近0.6%，通常在40歲至60歲之間發病。目前，臨床上對于腦鈣化的治療策略主要為對癥治療，尚無基于病理機制的有效干預手段。

該研究在數百個腦鈣化患者中鑒定了六個原發性基底節鈣化家系攜帶SLC20A2基因的內含子突變，并發現了SLC20A2基因內含子區域存在一些隱蔽外顯子序列，且其中包含提前終止密碼子。正常情況下，一條染色體上的SLC20A2轉錄產物近一半會整合有隱蔽外顯子序列；在流水線一樣的mRNA加工過程中，這部分攜帶有提前終止密碼子標簽的不合格mRNA轉錄本會被細胞內的質檢機制降解。內含子序列變異造成該條染色體上幾乎所有SLC20A2 pre-mRNA序列均變成不合格品，造成患者腦內PiT2表達不足和腦內磷酸根穩態失衡，導致腦鈣化發生。基于這一原理構建的整合人源化突變內含子序列的鈣化模型小鼠，出現與臨床患者類似的腦脊液磷酸根水平顯著升高和年齡依賴的腦鈣化病理特征。

在此基礎上，該團隊設計并篩選了靶向SLC20A2隱蔽外顯子序列的ASO藥物。在SLC20A2雜合突變患者來源的人成纖維細胞上，ASO干預可以上調SLC20A2的mRNA和蛋白質表達。人源化小鼠模型腦室內一次ASO給藥，可以實現持續4個月以上的SLC20A2表達修復。進一步，檢測發現，ASO可以降低腦鈣化小鼠的腦脊液Pi水平，并抑制腦鈣化的發生與進展。此外，腦鈣化沉積和磷穩態失衡引起的神經元退行性病變、神經炎癥等病理變化也被ASO有效改善。

研究工作得到科技創新2030-腦科學重大專項、國家自然科學基金以及上海市、福建省、臨港實驗室的支持。

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