科學家解析腦鈣化癥的分子與細胞機制

7月16日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心熊志奇團隊、福建醫科大學陳萬金團隊聯合臨港實驗室副研究員程學文，在《神經元》（Neuron）上發表了題為Astrocytes modulate brain phosphate homeostasis via polarized distribution of phosphate uptake transporter PiT2 and exporter XPR1的研究論文。該研究揭示了星形膠質細胞調控腦內磷酸根離子穩態和腦鈣化發生發展的分子與細胞機制。

位于西班牙馬德里的普拉多博物館陳列著一幅由15世紀荷蘭畫家希羅尼穆斯·博斯創作的油畫《瘋狂之石的提取》。這幅油畫描繪了一名醫生試圖從患者腦中取出一塊可能導致愚昧的“瘋狂的石頭”的場景。1930年，德國醫生Karl Theodor Fahr報道了患有腦功能障礙的患者腦內確實存在磷酸鈣沉積形式的“瘋狂的石頭”。現代醫學發現腦鈣化是常見的神經退行性病變。基因突變導致的原發性基底節腦鈣化，被簡稱為PFBC或Fahr病。腦鈣化癥的臨床表現復雜，包括運動、認知和精神障礙、癲癇及頭痛等。目前，腦鈣化癥尚無有效防治藥物。

熊志奇團隊與陳萬金團隊長期合作，致力于神經疾病新致病基因的鑒定與功能研究。該研究結合多種標記技術發現，磷轉運體基因Pit2和Xpr1在星形膠質細胞中高表達，而神經元則主要表達Pit1和Xpr1。星形膠質細胞圍繞突觸間隙的突起小葉中高表達磷轉入蛋白PiT2，而包裹血管的終足結構則富集分布磷轉出蛋白XPR1。這種極化的分布模式賦予星膠細胞特殊的磷轉運潛能。星形膠質細胞中特異性敲除編碼磷酸根離子攝入型轉運體的Pit2基因，或者編碼磷酸根轉出轉運體的Xpr1基因，均可導致腦脊液中的磷酸根濃度顯著上升；而其他類型神經細胞中的敲除對腦脊液中磷酸根濃度影響較小。這證明星形膠質細胞通過PiT2和XPR1在維持腦內磷穩態方面起到主導作用。研究通過建立基于³²P同位素標記的體系，發現星形膠質細胞的磷酸根離子轉運能力是神經元的2.5倍。研究顯示，在星形膠質細胞敲除Pit2基因導致其磷攝取能力下降70%；腦鈣化隱性遺傳致病基因產物MYORG，促進星形膠質的PiT2的細胞膜表達且增強其磷酸根轉運能力。研究采用可穿透血腦屏障的AAV遞送體系，在Pit2基因全身敲除的動物模型上特異性地在星形膠質細胞中回補PiT2表達，發現Pit2全敲小鼠的腦脊液磷酸根離子水平下降，腦內的鈣化沉積得到改善，這有望為腦鈣化患者提供基于病因修復的新型基因療法。

該研究揭示了星形膠質細胞調控腦內磷酸根離子穩態的分子機制，發現了腦鈣化的發生與星形膠質細胞之間的直接而重要的病理機制關系。上述成果為探討衰老和神經退行性病變的代謝機制、研發新型干預措施提出了新方向。

研究工作得到科技創新-2030重大項目、國家自然科學基金以及上海市、福建省的支持。