科學家揭示1型糖尿病的表觀遺傳致病機理

　　11月29日，國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了一項由英國倫敦大學學院、倫敦瑪麗女王大學科研人員及中國科學院上海生命科學研究院計算生物學研究所Andrew E.Teschendorff研究組的合作研究——Increased DNA methylation variability in type 1 diabetes across three immune effector cell types。通過設計新研究方案，開發新的計算方法，研究人員發現，三種免疫細胞表觀遺傳水平的變異可能與1型糖尿病的發生有關。這些只存在于糖尿病病人中的表觀遺傳變異的發現為糖尿病相關生物標志物的開發提供了可能。

　　1型糖尿病是一種由位于人體胰腺的胰島素分泌細胞損傷所導致的自身免疫性疾病。近年來其發病率有逐漸上升的趨勢，特別是在五歲以下的幼兒中。這表明某些非遺傳因素可能在其中發揮重要作用。在該項目中，研究人員聚焦于表觀遺傳修飾——一種由環境因素引起的分子變異在其中發揮的作用，表觀遺傳修飾不影響DNA序列本身，只對DNA功能發揮產生影響。該研究主要集中于其中最重要的一種表觀遺傳修飾，即DNA甲基化，其通過影響基因表達從而導致疾病的發生與發展。

　　研究團隊利用表觀基因組關聯分析（Epigenome-Wide Association Study, EWAS），對大數量人群相應樣本的DNA甲基化水平進行檢測，獲得在正常人群以及患病人群中的差異甲基化位點，從而研究不同細胞中DNA甲基化水平變異是否與1型糖尿病的發生有關，以便進一步了解這種疾病的發生機制。由于表觀基因組關聯分析手段可能會受到某些干擾因素的影響，例如個體遺傳水平差異以及血液樣本（血細胞組成成分）差異，這些干擾因素會嚴重影響分析結果的準確性，基于這一原因，研究團隊設計了新的研究方法從而克服這一障礙。

　　該研究在50對具有1型糖尿病表型差異的同卵雙胞胎中展開，即雙胞胎中其中一人患病，另一人正常。由于同卵雙胞胎具有完全一致的遺傳背景，因此這一方法可有效消除遺傳背景差異帶來的影響，從而更準確地評估表觀遺傳因素的作用。對每一對雙胞胎，研究人員收集了被認為與糖尿病發生相關的三種不同類型免疫細胞，并在全基因組范圍測定其DNA甲基化水平。Andrew Teschendorff開發了一種針對于此的新型統計算法，從而可獲得患病個體不同免疫細胞中的表觀遺傳分子標記。研究表明，這些標記多位于與免疫細胞代謝相關的基因附近。

　　研究團隊同時希望這一針對772個全基因組范圍DNA甲基化圖譜的新型實驗與統計學方法會對未來表觀遺傳相關的研究起到積極的指導作用。

　　該研究為國際人類表觀遺傳聯盟（International Human Epigenome Consortium (IHEC)）下屬EU-FP7 BLUEPRINT 國際合作項目。Andrew Teschendorff的相關工作得到中科院上海生科院及英國皇家學會牛頓國際研究基金資助。