科學家構建細胞工廠的“動力引擎”

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論文截圖

隨著合成生物學的快速發展，微生物具備強大而多樣的生化反應網絡，有望成為利用可再生資源為原料生產各類高附加值產品的“細胞微工廠”。

如何讓微生物這一“細胞微工廠”變得更加高效？

北京時間10月27日，一項發表于《自然—代謝》的研究首次對微生物酵母的能量代謝網絡進行了重構，在細胞質內設計并構建了合成的能量系統，即細胞的“動力引擎”，其不僅可以提供能量動力，支撐細胞生長，同時還可以助力“細胞微工廠”產品的高效合成。

該研究由中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所于濤實驗室與查爾姆斯理工大學Jens Nielsen實驗室合作共同完成，于濤研究員為第一作者兼共同通訊作者，深圳先進院博士生王湘，研究助理劉香健也為研究作出重要貢獻。

“動力引擎”支撐細胞生產

微生物作為“細胞工廠”與我們平常所熟知的“工廠”一樣，能夠生產工業化學品，具有不同生產階段的“車間”，如微生物的細胞器等；但細胞工廠的本質又區別于一般的“工廠”，有時可能只是一類微生物，并不具備完善的流水線工程。

以往科學家們都會從“工廠產品”的合成途徑上進行改造，從能量代謝的角度對微生物進行改造的研究鮮少。但是能量的充足供應和平衡在細胞工廠的構建中卻十分重要。

細胞在合成生物大分子、構建碳骨架等生長過程中會消耗能量，且需要克服底物和生物量之間的還原度差異。對于脂質等高價值的儲能化合物，其還原度遠高于葡萄糖等底物，細胞往往需要額外的還原力和能量來合成這些化合物。

如何讓細胞既有能量進行自我生長，又有能量與足量還原力支撐高還原度化合物的合成呢？

科研團隊將看似無關的三個模塊通過合成生物學的理念整合在一起，進而實現了這一目標。在該研究中，團隊通過理性設計，組合了磷酸戊糖循環、轉氫循環和外部呼吸鏈三個模塊，在酵母細胞內構建了一個人工的合成能量系統。首先，科研團隊初步驗證了其構建的合成能量系統的碳流通量；然后證實該系統可以在細胞質中積累過量的NADPH和NADH，支持細胞合成高還原性化學品琥珀酸與甘油等產物的合成。最后，科研團隊驗證了該合成的能量系統可以代替線粒體中的TCA循環發揮作用，支持細胞生長。

合成能量系統示意圖    來源：科研團隊供圖

研究團隊以人工合成的方式構建的能量系統，不僅可以作為助力細胞自身生長的“內源發動機”，也為細胞構建了利于產物合成的“能量發動機”，其能同時支撐細胞生長和高還原性化合物的生產。

“合成能量系統”助力可再生能源的生物儲能

脂肪酸生理狀態下可用于合成細胞的膜結構，由于其能量密度高，脂肪酸及其衍生物廣泛的應用于重型機器與航空用油。在該研究中，研究團隊構建的合成能量系統成功的改善了脂肪酸的糖轉化率，是目前已知報道的酵母細胞工廠研究的最高水平。

該研究創新性地實現了一種新型胞質合成還原代謝途徑的重構，團隊基于重復的單脫羧反應創造了一個人工能量系統，這使得細胞質基質中額外NADH的供應與能量合成成為可能。該成果還證明了酵母細胞中樞代謝的可塑性和靈活性。

于濤表示，研究團隊將會在現有合成能量系統的基礎上做進一步深入研究，將合成的能量系統與CO2、甲醇等低碳原子的生物代謝相結合，開發服務于可再生能源的生物儲能新技術。