華東理工大學教授張立新團隊教授劉雪婷課題組聯合上海交通大學副教授閆武鵬課題組，闡明了氮雜環丁烷生物合成的分子機制，也為通過理性設計酶結構來實現天然產物的定向修飾與綠色生物制造提供了重要理論基礎，對未來高效合成新型藥物先導化合物具有顯著的潛在應用價值。相關研究成果近日發表于《自然-通訊》。
氮雜環丁烷是一類在藥物化學中具有重要價值的高張力含氮雜環骨架，可顯著改善藥物分子的構象剛性和藥效學性質。然而，由于環張力大、穩定性差，其高效、可控的合成長期面臨挑戰。
研究團隊發現，來源于真菌的單核非血紅素鐵酶（αKG-NHFe）OkaE能夠通過獨特的非典型C–C鍵偶聯方式構建氮雜環丁烷。OkaE也是目前該酶家族中唯一被證實具備此能力的成員。
進一步地，研究團隊系統解析了OkaE的多功能催化特性。OkaE不僅能夠催化氮雜環丁烷的形成，還可在同一酶體系中連續完成羥化、羧化、環氧化、環裂解等多種氧化反應，將底物轉化成多種結構新穎的產物。
機制研究揭示，OkaE活性中心存在一組獨特的甲硫氨酸–π相互作用網絡，可精確錨定底物構象并調控其相對于金屬中心的空間取向。此外，四價鐵氧活性中間體FeIV=O在反應啟動前發生構象旋轉，是決定反應路徑走向、實現多功能催化的關鍵步驟。
值得一提的是，研究團隊通過18O同位素標記實驗，首次證實OkaE在單次催化循環中可整合第二分子氧。這種“雙氧參與”模式實現在αKG-NHFe酶家族中非常罕見，為理解酶催化的復雜性提供了全新視角。
研究主要結果。研究團隊供圖
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69519-5