科研人員利用大語言模型解釋調節睡眠的分子機制

華中科技大學生命學院張珞穎團隊和薛宇團隊在Nature Communications雜志上合作發表了題為“Large-language models facilitate discovery of the molecular signatures regulating sleep and activity”的研究論文，利用大型語言模型GPT-3.5與提示詞工程技術，結合基于多目標視頻追蹤的果蠅表型定量裝置，對果蠅基因組進行系統解釋與功能篩選，預測并驗證了758個果蠅基因參與調控群體/個體睡眠和活動。尤其是使用基于思維鏈提示方法的機器推理，發現了僅在同伴存在情況下發揮睡眠調節功能的mre 11基因，揭示了MRE11可能通過調節多巴胺信號通路而影響睡眠、運動和社交活動。 因此，本項工作通過利用大型語言模型生成的上下文信息進行計算解釋和推理，結合使用多目標視頻跟蹤范式進行基因篩選，系統揭示了調節睡眠、運動和社交活動的分子機制。

在自然界中，動物很少孤立行動。它們與同伴的相互作用對它們的行為和生理狀態產生重要影響。盡管30多年前已提出社交關系的數量和質量是影響人類和其他動物健康的主要風險因素的假說，但其潛在機制仍然大部分不清楚。果蠅是社交型動物，呈現出動態社交互動網絡和集體行為，并且這些行為對多種生命過程產生重要影響。睡眠也是受到社交信號影響的一個不可或缺的生理過程。白天的社交經驗能改變果蠅夜間的睡眠需求和結構，而長期的社交孤立會導致睡眠減少并伴隨進食的增加。果蠅群體水平的睡眠和運動也與孤立個體不同，但在群體環境中，個體的睡眠和運動如何受到調節以及它們如何與社交活動相互作用尚不清楚。

最近，基于大型語言模型的生成式人工智能技術取得了巨大突破，特別是“生成式預訓練轉換器”（Generative pre-trained Transformer,GPT）模型及其后續更新版。GPT模型的設計與開發是基于具有注意力或自注意力機制的Transformer神經網絡架構，而提示詞工程（PromptEngineering）已被證明能從大型語言模型中高效提取知識的前沿技術。特別值得注意的是，思維鏈（ChainofThought, CoT）提示方法能激活大型語言模型并做出復雜推理。盡管機器能夠提取和生成語言知識，然而如何利用大型語言模型便利于科學研究仍有待深入研究。

在該工作中，研究者們首先使用標準提示詞方法從大型語言模型GPT3.5中獲得知識，對參與果蠅睡眠、運動和社交活動的分子進行了全基因組的解讀，發現分別有12.5%、13.8%和10.2%的果蠅蛋白同源異構體可能參與這3種行為。在此基礎上，構建了參與3種活動的標準基因數據集，并對GPT3.5產生的預測結果進行準確性評估。分析結果顯示模型的靈敏性為18.4%-25.1%，而特異性為92.8%-92.9%，表明盡管GPT-3.5答案中的假陰性率較高，但低假陽性率能體現大型語言模型在搜索和總結文獻方面的實用性。同時，開發了基于多目標視頻跟蹤的果蠅群體行為監測裝置，能長期實時追蹤群體中個體的活動，并利用該裝置進行了全基因組的RNA干擾（RNAi）篩選，鑒定了可能參與調節睡眠、運動和社交活動的285、310和359個基因。結合進一步的分子、藥理等多種實驗方法，發現了僅在群體條件下時發揮促睡眠作用的mre11基因，以及無論在群體和孤立條件下都參與促睡眠的NELF-B基因。為了進一步研究調控睡眠、運動和社交行為的分子之間作用關系，利用大型語言模型推理和思維鏈提示詞方法，構建了一個由86個功能基因組成的信號調控網絡。結合機器推理結果，驗證了MRE11可能通過調節多巴胺受體Dop1R1來調節睡眠。

綜上，該研究不僅提供了大型語言模型輔助科學探索的研究方式，而且解碼了參與睡眠和活動調控的分子特征。本論文通訊作者為我校生命學院張珞穎教授和薛宇教授，第一作者為生命學院彭迪博士，博士研究生鄭劉彬、劉丹和韓誠。該研究獲得了科技部重點研發計劃、重大項目以及國家自然科學基金等項目支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48005-w