科研人員開發出新型肝纖維化靶向干預策略

肝病每年導致約200萬人死亡，占全球死亡總數的4%，其中肝硬化與肝癌是主要致死原因。作為肝硬化和肝癌的早期階段，肝纖維化是所有慢性肝病向終末期發展的必經病理階段。肝纖維化的核心機制在于慢性損傷誘發的肝星狀細胞（HSC）異常激活，向肌成纖維細胞分化并過度分泌細胞外基質，導致纖維化組織代替正常肝組織，最終引發正常肝組織的結構破壞與代謝功能障礙。目前，針對肝纖維化的治療藥物匱乏，臨床治療主要停留在病因控制階段。因此，探索肝纖維化的新型干預手段，有望從根源上降低中晚期肝病的發生率，改善患者的長期生存率。

BRD4是一類含溴區結構域的蛋白，隸屬于BET家族。研究發現BRD4可響應轉化生長因子TGF-β，促進I型膠原蛋白α1的表達，從而導致器官纖維化，如肺纖維化和肝纖維化。因此，BRD4逐漸成為器官纖維化治療的新興靶點，針對BRD4的小分子抑制劑及蛋白降解嵌合體（PROTAC）也陸續成功開發。然而，由于BRD4執行重要的生理功能，且在全身器官廣泛表達，非器官靶向的抑制或降解往往會引發嚴重的毒副反應，如血液毒性。因此，當下迫切需要開發出器官靶向的干預策略，有效提升藥效的同時降低或規避對器官的脫靶毒性。

前期，中國科學院昆明動物研究所何永捍團隊聯合上海藥物研究所張翾團隊，利用肝臟特異高表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），將PROTAC分子與ASGPR配體偶聯，成功開發出肝臟靶向的蛋白降解劑（LIVTAC）。LIVTAC主要在肝臟被攝取和釋放，可精準降解肝內靶蛋白，特異殺傷肝癌細胞，從而有效抑制肝癌的進展，顯著提高生存率。

近期，研究團隊再次合作，將針對BRD4靶點的LIVTAC技術拓展至肝癌早期階段肝纖維化的干預治療。通過內吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶體抑制等實驗，研究團隊證實LIVTAC分子XZ1606與HSC表面的ASGPR結合后，以內吞的方式進入細胞，進而在溶酶體被組織蛋白酶剪切、釋放出PROTAC分子，最后通過泛素—蛋白酶體途徑對BRD4蛋白實施降解。

進一步，團隊利用TGF-β誘導HSC建立體外纖維化模型，采用四氯化碳和膽堿缺乏-高脂飲食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纖維化模型。干預結果顯示，XZ1606無論在體內還是體外模型中均能有效抑制纖維化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆轉肝臟的脂肪變性，有效恢復肝臟的代謝功能。

上述研究表明，LIVTAC作為一種新型肝臟靶向策略，能有效控制早期肝纖維化和抑制晚期腫瘤的進展，具有轉化應用前景。

6月23日，相關研究成果以Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models為題，發表在Theranostics上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、云南省基礎研究計劃和云南省“興滇英才”項目等的支持。

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