黃酮類化合物GLV9有可能成為治療肝纖維化的候選藥物

　　肝纖維化是一種慢性肝損傷的創面修復反應，其特征是細胞外基質(ECM)在肝臟過度沉積。持續性肝纖維化可發展為肝硬變和肝細胞癌，導致門脈高壓等一系列并發癥。然而，肝纖維化的確切機制仍不清楚。人們普遍認為，細胞外基質過度沉積是肝纖維化發展的關鍵。

　　在這個過程中，駐留的肝星狀細胞(HSCs)被持續激活并轉化為纖維化形成的肌成纖維細胞，肌纖維母細胞迅速增殖并導致纖維化。HSCs的持續激活是肝纖維化發生的前提。然而，目前還沒有有效的治療方法來干預活化的HSCs來逆轉肝纖維化。因此，迫切需要開發新的抗纖維化策略。

　　近日，來自中國藥科大學的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發表了題為“The flavonoid GL-V9 alleviates liver fibrosis by triggering senescence by regulating the transcription factor GATA4 in activated hepatic stellate cells”的文章，該研究揭示了GL-V9在體內和體外均通過穩定GA TA4，從而促進HSCs的衰老，避免其活化，最終抑制肝纖維化，從而發揮強大的抗纖維化作用。

　　肝纖維化是慢性肝損傷進展為肝細胞癌的重要危險因素。臨床上，治療肝纖維化的藥物嚴重缺乏。已有研究證實GL-V9是一種新的人工合成的黃酮衍生物，具有抗炎活性，但其是否具有抗肝纖維化作用尚不清楚。本研究旨在探討GL-V9的抗纖維化作用及其可能機制。

　　研究者采用膽管結扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)攻毒法評估GL-V9在體內的抗纖維化作用。小鼠原代肝星狀細胞(pHSCs)和人HSC系LX2也可作為體外肝纖維化模型。采用衰老相關β -半乳糖苷酶染色、real-time PCR、western blotting、免疫熒光和共免疫沉淀法分析細胞功能和分子機制。

　　GL-V9可減輕體內肝組織病理損傷，減少膠原沉積，減少纖維化基因的表達。在體外，GL-V9可促進HSCs的衰老，抑制纖維化基因的表達。機制研究表明，GL-V9通過上調GA-TA4的表達誘導HSCs衰老。進一步的研究證實，GL-V9通過促進p62的自噬降解來穩定GA TA4。

　　綜上所述，本研究結果表明GL-V9改善了BDL和CCl4模型小鼠的肝損傷和纖維化。其機制在于GL-V9通過增加GATA4的穩定性來促進HSCs衰老，最終抑制HSCs的激活和肝纖維化。雖然已經開發了幾類用于治療肝纖維化的藥物，但目前還沒有批準的治療方法。

　　這些結果表明，GL-V9在肝纖維化模型中發揮了治療作用，從而支持該植物化學物質作為一種新的候選藥物在不久的將來治療肝纖維化。